EGFR-TKI在肺癌中的治疗

EGFR-TKI在肺癌一线治疗中的作用同济医院肿瘤中心张莉Contents基本治疗模式1EGFR-TKI用于一线治疗23基因突变检测传统治疗模式IB期以上的NSCLC术后行四周期化疗2.辅助化疗失败的患者行一线、二线化疗3.无法手术切除的患者行一线、二线化疗Contents基本治疗模式1EGFR-TKI用于一线治疗23

基因突变检测吉非替尼与卡铂/紫杉醇两联化疗相比用于临床选择的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗的随机开放III期研究（IPASS）

莫树锦,1

吴一龙,2SumitraThongprasert,3

杨志新,4储大同,5NagahiroSaijo,6HaiyiJiang,7ClaireWatkins,8AlisonArmour,8MasahiroFukuoka9

1香港中文大学;2广东省人民医院;3MaharajNakornChiangMaiHospital,ChiangMai,Thailand;4台大医院;5中国医学科学院肿瘤医院;6NationalCancerCentreHospitalEast,Chiba,Japan;7AstraZeneca,Osaka,Japan;8AstraZeneca,Macclesfield,UK;9KinkiUniversity,Osaka,Japan

EGFR-TKI用于一线治疗IPASS研究背景多中心，非比较的研究显示，与其他患者群体相比，EGFR-TKI在亚洲人群、不吸烟/轻度吸烟、腺癌的患者中疗效更好1-2

已知在上述人群中EGFR突变率更高，使得根据生物标志物分析疗效成为很有吸引力的一个课题3-5我们假设在根据临床条件选择一个患者群体（亚裔、不吸烟/轻度吸烟、腺癌患者）中使用EGFR-TKI一线治疗可能会带来与卡铂/紫杉醇治疗一样的疗效，并且有生活质量和耐受性的获益1MitsudomiandYatabe2007;2Wuetal2007;

3Paz-Aresetal2006;4Paezetal2004;

5Lynchetal2005

研究设计吉非替尼(250mg/天)卡铂

(AUC5或6)/紫杉醇

(200mg/m2)

3周#1:1随机入组

*不吸烟：吸烟数目<100支;轻度的曽吸烟者：

戒烟15年且吸烟量10年包;#最多6个周期

吉非替尼治疗进展后使用卡铂/紫杉醇治疗入组条件未经过化疗年龄≥18岁腺癌非吸烟或已戒烟的轻度吸烟

*生存预期

≥12周PS0-2可测量的IIIB/IV主要研究终点

无进展生存期(非劣效性)次要研究终点

客观缓解率

总生存

生活质量

疾病相关症状

安全性与耐受性探索性研究

生物标记

EGFR基因突变

EGFR基因拷贝数目

EGFR蛋白表达研究终点研究概况亚洲9个国家和地区的87个中心参与中国，中国香港，印度尼西亚，日本，马来西亚，菲律宾，新加坡，中国台湾，泰国1217

患者随机入组入组时间:2006年3月至2007年10月数据截止:2008年4月14日

ITT人群(78%maturity)中观察到950个PFS事件治疗的平均时间吉非替尼,6.4月卡铂/紫杉醇,3.4月(中位化疗周期#:6)最终生存数据(944个

事件)预计在2010年6月获得#最多接受6个周期化疗HongKongMyanmar客观缓解率

(RECIST)

(ITT人群)比值比

(95%CI)=1.59

(1.25,2.01)p=0.0001患者

(%)(N=609)(N=608)比值比>1意味吉非替尼组有更好的缓解率血液学检查

#实验室指标检测的方法为中性粒细胞绝对计数、白细胞计数、血红蛋白或血小板计数从基线恶化至3/4度毒性的患者;计算时仅包括具有基线数据以及至少一次基线后实验室检测数据的患者中性粒细胞减少白细胞减少贫血血小板减少实验室参数,n(%)#吉非替尼

(N=599)22(3.7)9(1.5)13(2.2)6(1.0)387(67.1)202(35.0)61(10.6)32(5.5)卡铂/紫杉醇(N=577)全组患者的PFSHR(95%CI)=0.68(0.58,0.81)

p<0.0001386137431220394671410023425104812162024随机化时间(月)吉非替尼C/P

0.00.20.40.60.81.0PFS概率患者数:吉非替尼(n=386)

卡铂/紫杉醇(n=394)ITT人群生物标记物检测对象的获得率1038同意检测生物标记物(85%)683提供样本(56%)可评估的:EGFR突变:437(36%)EGFR基因拷贝数:406(33%)EGFR表达:365(30%)1217

随机患者(100%)取样困难，样本重量不足，只有细胞学样本，样本取材于其他部位各治疗组内突变状态不同的患者的PFS吉非替尼,HR=0.19,

95%CI0.13,0.26,p<0.0001

事件数M+=97(73.5%)

事件数M-=88(96.7%)卡铂/紫杉醇,HR=0.78,

95%CI0.57,1.06,p=0.1103

事件数M+=111(86.0%)

事件数M-=70(82.4%)04812162024随机化时间(月)0.00.20.40.60.81.0PFS概率吉非替尼EGFRM+(n=132)

吉非替尼EGFRM-(n=91)

卡铂/紫杉醇EGFRM+(n=129)卡铂/紫杉醇EGFRM-(n=85)风险比<1显示M+组较M-组进展风险更低

有/无突变的患者的客观缓解率吉非替尼卡铂/紫杉醇EGFRM+比值比(95%CI)=2.75

(1.65,4.60),p=0.0001EGFRM-比值比(95%CI)=0.04

(0.01,0.27),p=0.0013总缓解率(%)(n=132)(n=129)(n=91)(n=85)比值比>1显示吉非替尼组较C/P组缓解率更高71.2%47.3%1.1%23.5%有突变无突变EGFR突变阳性和临床特征总EGFR突变阳性率=59.7%(261/437)男性女性PS0/1PS0/2不吸烟轻度曾吸烟晚期局部转移年龄

<65岁年龄

>65岁EGFR突变的阳性率49.063.060.057.160.746.957.860.256.768.5结论本研究超过了主要研究终点，证实了吉非替尼组PFS优于卡铂/紫杉醇组。然而，这种疗效随着随访时间而有所变化。在前6个月C/P占优势，在后16个月中G占优势，这种现象可能是由于EGFR突变阳性和阴性的患者的疗效不同而引起的。EGFR突变是吉非替尼组优于卡铂/紫杉醇组的强有力的预测性生物标记物。吉非替尼组的客观缓解率优于卡铂/紫杉醇两个治疗组的总生存近似（生存的后续研究正在进行中，而且生存的结果受后续治疗的影响）Contents基本治疗模式1EGFR-TKI用于一线治疗23基因突变检测化疗时代:对不加选择的患者的疗效达到瓶颈,总生存<12个月研究方案病例客观缓解率(%)中位生存期(月)一年生存率(%)Kelly(SWOG9509)紫杉醇+卡铂长春瑞滨+顺铂2082022528883836Schiller(ECOG1594)紫杉醇+顺铂吉西他滨+顺铂多西他赛+顺铂紫杉醇+卡铂292288293290212117158.18.17.48.331363135Scagliotti(ILCP)吉西他滨+顺铂紫杉醇+卡铂长春瑞滨+顺铂2052012013032309.89.99.5374337VanMeerbeck(EORTC)紫杉醇+顺铂吉西他滨+顺铂吉西他滨+紫杉醇1591601613136278.18.86.9353226Scagliotti(JMBD)吉西他滨+顺铂培美曲赛+顺铂863862NANA10.310.341.943.5IPASS研究揭示了EGFR基因检测对晚期NSCLC一线治疗策略的重要意义MoketalESMOLBA2,2008仅有36%的患者可评价突变状态标本量不足细胞学标本，当时无法检测取下的标本中无肿瘤细胞给予具有EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者吉非替尼治疗是过去10年以来晚期NSCLC治疗方面的一个重大进步。 ----2009

ASCO大会患者应该得到更好的治疗EGFR基因突变检测是走向肺癌个体化治疗的关键用于EGFR突变检测的标本肿瘤组织—金标准；其它样本：外周血（血浆、血清）细胞学（胸水癌细胞、痰液细胞学）支气管刮取物

仍需进一步研究确定这些样本在临床实践及诊断中的应用外周血标本检测结果与肿瘤组织的一致率约为50%,假阳性率为0.11.AZDataonfile18192120N-lobeTransmembraneregionExtracellulardomainATPbindingcleftC-lobeA-loopChelixP-loopTKdomainRegulatorydomain突变频率分布(占所有突变的百分比)文献综述亚洲研究非亚洲研究主要突变类型文献病例数(n=1523)文献病例数(n=583)19外显子缺失51%93%58%90%21外显子点突变L858R42%32%20外显子突变2%6%18外显子点突变G719A/C3%2%21外显子点突变L861Q1%1%EGFR基因敏感突变的分布类型某些患者有超过一种突变类型AstraZeneca2009编码EGFR蛋白的基因位于7号染色体上测序法与ARMS法比较测序法ARMS敏感度10-30%1%FFPE标本成功率低高商用试剂盒无有流程与速度复杂/慢简单/快数据分析要求高低试剂成本低略高仪器成本高低12家可独立进行EGFR检测的医院医科院肿瘤医院北京肿瘤医院301医院307医院北京胸科医院复旦肿瘤医院上海胸科医院长海医院上海肺科医院华西医院四川省肿瘤医院中山大学肿瘤医院