β微球蛋白与透析相关淀粉样变

β微球蛋白与透析相关淀粉样变第1页/共36页2透析相关性淀粉样变1975年Warren报告长期透析患者出现腕管综合征，腕管组织中有淀粉样蛋白沉积。1985年Gejyo等证实这淀粉样沉积物中的主要成分是β2-微球蛋白(β2-microglobulin，β2M)，故称β2-微球蛋白淀粉样变。第2页/共36页3透析相关性淀粉样变长期透析患者常见而严重的并发症,主要表现为关节和关节周围组织的淀粉样沉积，导致骨和关节的致残性病变。临床表现腕管综合征(carpaltunnelsyndrome)骨关节病破坏性关节病囊性骨损害与病理性骨折全身性淀粉样变第3页/共36页4腕管综合征腕管是腕掌部的一个骨-纤维管，拇长屈肌和4根屈指浅肌腱、4根屈指深肌腱及正中神经通过此管进入手部。腕管在手腕掌桡侧，由腕骨和腕横韧带构成。由于腕管内容积减少或压力增高，使正中神经在管内受压，以桡侧３～４个手指麻木、疼痛，夜间或清晨较明显，疼痛有时放射到肘；有时拇指外展、对掌无力，动作不灵活为主要表现而形成的综合征。第4页/共36页5第5页/共36页6腕管综合征

(carpaltunnelsyndrome)多为透析相关性淀粉样变的早期临床表现，主要由β2-微球蛋白淀粉样物沉着于腕管内的腱鞘、滑膜、屈肌腱或屈肌韧带，造成腕管腔相对狭小，腕管内压上升，正中神经受压所致。临床表现有手痛、麻木、感觉迟钝、鱼际肌萎缩和功能障碍。叩击腕部正中神经不仅可引起局部疼痛，而且可引起远离叩击部位的正中神经分布区域的疼痛和感觉迟钝(Tinel征阳性)。让患者手腕屈曲，两手相对，则可引起食指、中指和环指桡侧感觉丧失(Phalen’s征阳性)。第6页/共36页7腕管综合征的骨科检查要点屈腕试验将腕掌屈，同时压迫正中神经1-2min，若手掌侧麻木感加重，疼痛痛加剧并放射示指、中指，即为阳性叩触诊试验-Tinel征轻叩或压迫腕部掌侧的腕横韧带近侧缘中点，若出现和患侧手指刺激及麻木异常感觉加剧时，即为阳性举手试验患者仰卧，将患肢伸直高举，若出现上述两项表现，即为阳性脉带试验与测量血压的方法相似，仅需将血压升至收缩压以上。若出现上述表现即为阳性中指试验嘱患者肘、腕及指间关节伸直，掌心向下。令其中指的掌指关节做背伸活动，检查者施以阻力。若在肘屈纹以下两横指处(即挠侧腕短伸肌的内侧缘处)有疼痛，则为阳性第7页/共36页8腕管综合征的病因局部因素引起腕管容积减小的因素：如Colles骨折、Smith骨折、舟骨骨折及月骨脱位后畸形愈合，以及肢端肥大症等引起腕管内容物增加的因素：如脂肪瘤、腱鞘囊肿、腕管内肌肉位置异常、滑膜炎、血肿。全身性因素神经变性：糖尿病、酒精中毒、感染、痛风等体液失衡：妊娠、口服避孕药、长期血液透析、甲状腺功能低下姿势因素-用腕过度劳动者计算机操作人员、扶拐杖走路的残疾人等。一部分病因不明第8页/共36页9骨关节病关节疼痛为突出的临床表现。主要累及肩关节，多为双侧性，在透析期间加重。旋肌腱鞘和滑膜增厚可导致关节活动度减低，特别易影响肩关节、腕关节、手指关节。慢性手指屈肌肌腱滑膜炎会造成病变手指伸肌功能的渐进性丧失，伴有扳机指症状。也可出现关节肿胀、关节积液和复发性关节囊积血。第9页/共36页10破坏性关节病多在长期透析病人中，破坏性脊柱关节病主要累及颈椎并常为多发性。特点是椎间隙变窄，相邻椎板受侵蚀，骨质破坏，无骨赘生成。病变可呈快速进行性加重。病变累及棘突关节，产生严重的脊柱前移和神经受压症状。放射影像学改变出现较早，临床常无症状或仅有轻微疼痛，偶可引起严重神经并发症。第10页/共36页11囊性骨损害与病理性骨折囊性骨损害为多发性软骨下溶骨性改变，发生于滑膜关节附近，数量及大小随时间延长而增加，多见于手关节、腕关节、肩关节、肱骨，股骨、股骨头、髋、足关节及颈椎等处，发生在股骨头或髋臼处的囊性骨损害易导致病理性骨折。第11页/共36页12全身性淀粉样变透析性淀粉样变可表现为系统性病变，由β2-微球蛋白淀粉样沉积物累及心、肝、脾、肺、血管等多处组织。可引起心肌病变和心力衰竭，胃肠道出血、穿孔，皮肤的β2-微球蛋白淀粉样沉积等。第12页/共36页132-microglobulin(β2m)

β2m是有100个氨基酸残基组成的单链多肽，在25位和80位有两个半胱氨酸残基形成二硫键以维持球状结构，分子量为11，815Dalton，直径16A。其三维结构及氨基酸序列与免疫球蛋白的稳定区具有同源性，在稳定重链的结构以及MHC—I类分子在细胞表面的表达中发挥作用。第13页/共36页14MHC-Imolecule第14页/共36页15β2M的产生β2M由表达MHC—I类抗原的细胞产生，除血液外，也存在于滑液、脑脊液、羊水、精液、房水、初乳及唾液中。健康人β2m的合成量约为每日150-200mg，可由单克隆或多克隆产生。许多引起淋巴细胞分裂增殖的因素如恶性肿瘤、B淋巴细胞异常增殖、慢性炎性疾病及病毒感染都可使β2m产生增加。β2m的产生及其血清水平受多种因素影响，在肾小管重吸收时与其他蛋白共用重吸收通道，转运受比例限制，只有在肾小球滤过正常、尿蛋白微量时，尿中β2m的增加才可反映近端小管功能。第15页/共36页16透析相关淀粉样变的发生机理β2-微球蛋白潴留β2-微球蛋白的分子量为11800，能被肾小球滤过，在肾小管内被代谢掉。长期血透病人因肾小球和肾小管功能丧失，而一般血透只能清除分子量在500以下的物质，所以病人血清β2-微球蛋白的含量上升，约为正常人的60倍。其慢性聚集是造成透析性骨关节病的主要原因。β2-M结构改变及生物作用第16页/共36页17β2-M结构改变及生物作用蛋白质的氨基端，经非酶性糖基化反应，被晚期糖基化的终末产物(Advancedglycosylationendproduct，AGE)修饰形成AGE-β2m，这种酸性β2-M具有很强的相互交联作用和趋化能力，最终形成淀粉样变β2-M（Aβ2m）。

AGE-β2m在局部沉积，其抗原决定族可被巨嗜细胞表面的特异性受体所识别，并对单核细胞具有趋化能力，能够刺激巨噬细胞释放炎症因子，这些细胞因子可增强滑膜细胞合成胶原的能力。AGE修饰的β2m激活破骨细胞或使其微环境发生改变，刺激破骨细胞介导的骨质吸收和纯钙流失，由此导致骨质的逐渐丧失和骨囊肿的形成。第17页/共36页18透析膜的生物不相容性指生物材料与血液组织及器官接触时有无反应。在血液透析中，由于膜表面的非惰性，再加上血透是个反复进行的过程，每次血膜间相互作用最微小的反应，最终也会导致重要的临床后果。生物不相容性可导致激活补体旁路途径，产生C5a、C3a和C5b，从而使巨噬细胞活化，产生并释放炎性细胞因子和活性氧等物质。IL-1、IL-6、TNF使骨转换率增加，促使基质蛋白破坏引起骨囊性变。生物不相容性使机体免疫功能低下，反复出现炎症反应，在原位形成AGE-β2m，巨噬细胞摄取淀粉样物前体β2-m和AGE-β2-m，基质蛋白同时被破坏造成淀粉样变。第18页/共36页19DRA原因不同的透析膜

合成膜好于铜仿膜血液滤过能清除Beta-2-mCAPD不比HD优越beta-2-m潴留炎症状态刺激Beta-2-m分泌第19页/共36页20辅助检查实验室检查血常规，补体C5a、C3a，β2-m检查组织学检查(金指标)关节组织内淀粉样物的沉积呈高锰酸钾-刚果红染色阳性，抗β2-微球蛋白染色阳性。电镜下可见排列弯曲不规则，直径为8～l0nm淀粉样纤维。骨活检示囊性病变中含β2-m淀粉样物质。肌电图提示周围神经病变，正中神经传导减慢。超声检查滑膜囊和韧带、肩关节软组织增厚。关节囊中有淀粉样物沉积的强回声。诊断特异性100%，敏感性75%～79%。第20页/共36页21辅助检查骨骼X线检查：常见的软骨下骨侵蚀为囊性骨损害，是β2-m淀粉样变有价值的诊断征象，系列X片显示囊性病变的大小及数目随时间增加而增加。主要累及髋、腕及肩关节，舟状骨或股骨颈的淀粉样囊肿可出现自发性骨折。颈椎关节呈破坏性关节病变，常为牙样侵蚀过程，骨质破坏常为多发，并大致呈对称性分布。CT：发现X线上不易显示的病变，如枕部环枢关节与颈结合部位的骨破坏，肱骨及股骨内囊性变，椎体后弓骨的透亮区在CT下可清楚见到。MRI:显示受累椎间盘为低信号；对骨滑膜韧带和软组织增厚非常敏感，为囊性骨损害提供定量。第21页/共36页22诊断根据临床表现特点，结合骨活检示囊性病变中含β2-微球蛋白淀粉样物质，就可以诊断。第22页/共36页23鉴别诊断败血症性关节病发生在透析病人的频率远大于普通人。常为多关节受累。多由不常见的微生物引起。诊断需要抽吸关节积液，进行白细胞计数和细菌学检查。淀粉样变的滑膜积液中细胞计数低。白细胞计数高则提示为磷灰石诱导的关节炎或化脓性关节炎。肾性骨病常见关节痛的原因之一，严重的继发性甲旁亢可引起骨痛、骨破坏和肌腱附着点处疼痛，后者可导致肌腱破裂。第23页/共36页24鉴别诊断铝超负荷导致肢端神经痛，易与淀粉样关节病相混淆。风湿性及类风湿性关节炎均可发生在血透病人，可出现淀粉样变(在类风湿关节炎中有20%～60%亦可发生淀粉样变)和非特异性血沉增快，在血透病人中单纯诊断风湿性疾病是困难的第24页/共36页25治疗方案-药物治疗非甾体解热镇痛药如双氯芬酸、布洛芬等对慢性透析性关节病的症状治疗有效。这类药物仅限于用来缩短和减轻结晶产生的急性炎症过程。局部关节严重疼痛可于关节内注射类固醇，但因易引起感染，故应谨慎选择适应证。第25页/共36页26治疗方案-药物治疗小剂量口服泼尼松(强的松)(0.1mg/kg)可明显缓解疼痛。为预防骨质疏松症，需同时合用钙剂及活性维生素D

制剂，如α-D30.25～0.5μg/d或骨化叁醇(罗钙全)0.25μg/d。有陈旧性结核、乙肝、丙肝指标阳性者，一般不选用泼尼松。抑制AGE的形成(如盐酸氨胍、人参皂甙)不仅对可溶性β2-微球蛋白的AGE修饰有阻断作用，还可抑制已和胶原结合的β2-微球蛋白的原位修饰。使用可溶性AGE受体降低循环中AGE水平，起到阻断的生物学活性。提示这类药物可能对透析性骨关节病的防治有益。第26页/共36页27治疗方案-非药物治疗手术治疗腕管综合征主张早期手术，以免造成不可逆的神经肌肉损伤，目前国外对腕管综合征及肩关节均采用内镜切除局部韧带负重关节的破坏性关节病变可行关节置换术伴有神经根压迫的脊椎移位需行融合矫形术第27页/共36页28第28页/共36页29治疗方案-非药物治疗血液净化治疗血液透析，血液透析滤过，血液滤过分别与吸附β2-m灌流器串联可清除大量的β2-m。肾移植出现透析性骨关节病的症状，应及早行肾移植术。肾移植术后透析性骨关节病的关节症状很快改善，骨、关节病变的放射学改变和淀粉样沉积依旧存在。第29页/共36页30预后及预防预后与病程长短及并发症的情况密切相关预防增加β2-m的清除采用高通量透析膜(聚矾膜F60，F80，AN69)血液滤过(hemofilrtation)和血液透析滤过(hemodiafiltration)技术，以及腹膜透析，能减少和延缓β2-m淀粉样病的发展。避免β2-m的释放采用生物相容性好的膜，保证透析液的纯度，去除透析液中的内毒素。第30页/共36页31流行病学β2-微球蛋白淀粉样变性透析前或透析后均可发生，腕管综合征和淀粉样关节病的发生率与透析时间长短有关。在透析的头5年，这些并发症的发生率低于5%，10年后高达65%。15年后可达75%～100%，发病频率随年龄增长而增加。男女患病大致相似。第31页