药物代谢动力学

药物代谢动力学

Pharmacokinetics药物的体内过程（吸收、分布、代谢和排泄）药物在体内随时间变化的速率过程

主要学习内容为两部分：药代动力学的重要性临床合理用药个体化给药治疗药物监测TherapeuticDrugMonitoring新药开发第二节药物的体内过程

药物从进入机体至离开机体，可分为四个过程：吸收（absorption）分布（distribution）代谢（metabolism）排泄（excretion）简称ADME系统转运transportation转化transformation（一）吸收（absorption）药物自用药部位进入血液循环的过程途径：口服、吸入、舌下、直肠、皮肤、肌注、皮下注射和静脉注射。吸收速度：

吸入舌下直肠肌注皮下口服一、药物的吸收及影响因素（二）影响吸收的因素：1理化因素2首过消除（first-passelimination）3吸收环境

药物在通过肠黏膜及肝脏时部分被代谢灭活，而进入体循环的量减少。（一）分布（distribution）

药物吸收后从血液循环到达机体各个器官和组织的过程。

药物自血浆消除的方式之一。

药物由血液向肝、肾、脑、肺等血流丰富的器官分布较快，随后还可以再分布（redistribution）。二、药物的分布及影响因素（二）影响分布的因素1与血浆蛋白结合2体内特殊屏障3组织亲和力血脑屏障(bloodbrainbarrier)胎盘屏障(placentalbarrier)血眼屏障(bloodeyebarrier)与血浆蛋白的结合白蛋白、α1-酸性糖蛋白、脂蛋白等。游离型（freedrug）结合型（bounddrug）发挥药理作用跨膜转运代谢排泄暂时的贮库（弱酸性药物）（弱碱性药物）（脂溶性药物）（1）灭活（inactivation）（2）活化（activation）（3）仍保持活性，强度改变三、药物的代谢（一）

药物代谢意义—药理活性或毒性改变三、药物的代谢（二）

药物代谢时相和类型

Ⅰ相反应--氧化、还原、水解Ⅱ相反应--结合

（三）药物代谢酶

（drugmetabolizingenzymes）肝脏中药酶种类多含量丰富，是药代主要器官肝药酶包括：（1）细胞色素P450单加氧酶系（CYP)（2）含黄素单加氧酶系（FMO)（3）环氧化物水解酶系（EH)（4）结合酶系（5）脱氢酶系药物的生物转化必须由酶催化，催化药物代谢的酶统称为药物代谢酶选择性低变异性较大易受外界因素诱导或抑制⑴⑵⑶药物代谢酶的特性（三）药物代谢酶

（drugmetabolizingenzymes）（四）药物代谢酶的诱导与抑制

酶诱导剂(enzymeinducer)

：能够增强酶活性的药物

酶抑制剂(enzymeinhibiter)

：

能够减弱酶活性的药物

自身诱导作用：药物本身为其所诱导药代酶底物，反复应用后，药代酶活性药物自身活性

诱导剂受

影

响

的

药

物

巴比妥类

巴比妥类、氯丙嗪、香豆素类、地高辛、多西环素、苯妥英钠、可的松、奥美拉唑

苯妥英钠

可的松、地高辛、硝苯地平、地西泮

利福平

香豆素类、地高辛、糖皮质激素类、美沙酮、

美托洛尔、口服避孕药、普萘洛尔、奥美拉唑

常用的药酶诱导剂及受影响的药物常用药酶抑制剂及受影响的药物

抑制剂受影响的药物氯霉素、异烟肼

双香豆素、丙磺舒、甲苯磺丁脲

西米替丁

氯氮卓、地西泮、华法林四、排泄（excretion）

排泄是指药物及其代谢物经机体的排泄器官或分泌器官排出体外的过程。

肾小球滤过(glomerularfiltration)

肾小管分泌(activetubulesecretion)

肾小管被动重吸收(passivetubulereabsorbtion)

（一）肾脏排泄

竞争分泌系统

弱酸性药物

弱碱性药物

阿司匹林

吗啡头孢噻啶

哌替啶呋塞米

氨苯蝶啶青霉素

多巴胺

噻嗪类利尿药丙磺舒 一些由肾小管主动分泌排泄的弱酸性药物和弱碱性药物（二）胆汁排泄

经胆汁排入肠腔的药物部分可再经小肠上皮吸收经肝脏进入血液循环，这种肝脏、胆汁、小肠间的循环称肝肠循环（enterohepaticcycle）

肛肠循环使药物血浆半衰期及作用时间延长。（三）其它途径（1）汗液（2）乳汁（3）唾液（4）泪液（5）经肺呼出等一、药物浓度-时间曲线（concentration-timecurve）

给药后血浆药物浓度随时间迁移发生变化，这种变化以药物浓度（或对数浓度）为纵坐标，以时间为横坐标绘出曲线图—时量曲线第三节药代动力学数学模型与重要参数中毒浓度血药浓度（C）有效浓度2（Tmax）时间（T）164387059（Cmax）潜伏期持续期残留期单次口服给药的药-时曲线达峰时间Tmax药峰浓度Cmax曲线下面积AUC

一级消除动力学(firstordereliminationkinetics

)：体内药物在单位时间内消除的百分率不变,也称定比消除。零级消除动力学(zero-ordereliminationkinetics

)：体内药物在单位时间内在以恒定的量消除，也称定量消除。通常由于药物在体内的消除能力饱和所致。混合消除动力学：低剂量一级动力学，高剂量零级动力学。

二、药物消除动力学积分、移项XChCldCdt=KDS•=keCdCdtlogCt=

ke2.303t+logC0（一）一级动力学消除Ke：

消除速率常数C：药物浓度t:时间

血浆半衰期，即血浆药物浓度下降一半所需要的时间。

一级动力学消除半衰期（half-life,t1/2）logCt=－

ke2.303t+logC0血药浓度C0213t40t0血药浓度logCke斜率=－2.303一级动力学消除的时量曲线=keC0dCdt积分、移项Ct=C0–ket（二）零级动力学消除零级动力学消除半衰期Ct=C0–ket血药浓度C0213t40零级动力学消除时量曲线t血药浓度logC0=dCdtKm+CVmax

•C当Km＞＞C时，清除能力>药物量，则•CVmaxdCdt=Km当C

＞＞Km时，药物量>药物代谢能力，则dCdt=VmaxdC／dt=-kedC／dt=-keCCt=C0-ketMichaelis-Menten方程ke（三）混合动力学消除--米-曼速率Km：米-曼常数，指在50%最大消除速率时的药物浓度；

Vmax：最大消除速率药物在体内的量随时间而不停变化。房室模型把机体视为一个系统，根据药物在体内过程和分布速度的差异，将机体划分为若干房室（compartment）。单室模型One-compartmentopenmodel双室模型Two-compartmentopenmodel三、药动学模型-房室模型三、房室模型定量分析药物体内动态过程的一种数学模型1.峰浓度四、药动学参数计算及意义时间（h）Areaundercurve血药浓度（%）2.曲线下面积药-时曲线下所覆盖的面积，其大小反映药物进入血液循环的相对量

指血管外给药后其中能被吸收进入体循环的药物相对分量速度。公式为：

AUC（血管内给药）

AUC（血管外给药）

×100%绝对生物利用度F=

AUC（对照药）

AUC（供试药）

×100%相对生物利用度F'=F=AD×100%

3.生物利用度(bioavailability),F4.表观分布容积Vd=A(体内药物总量，mg)C(血浆药物浓度，mg/L)表观分布容积-apparentvolumeofdistribution,Vd：药物进入机体达到平衡时，体内的药量(A)与血药浓度(c)的比值。反映药物在体内的分布范围情况，并不是一个真正的容积空间。计算产生期望药物浓度所需要的给药剂量。

血浆半衰期，即血浆药物浓度下降一半所需要的时间。一级动力学消除的药物

t1/2=0.693/ke零级动力学消除的药物

t1/2

=0.5C0/ke

5.半衰期（half-life,t1/2）Question某药在体内按一级动力学消除，在其吸收达高峰后抽血两次，测其血浆浓度分别为150μg/ml及18.75μg/ml，两次抽血间隔9小时，该药的血浆半衰期是:

A.1小时

B.1.5小时

C.2小时

D.3小时

E.4小时

答案：DlogCt=

ke2.303t+logC0t1/2=0.693/ke每隔一个t1/2药物在体消除的量

每隔一个t1/2

给药C0

,药物在体内累积量

Ct=C0(1/2)nCt

=C0

[

1-(1/2)n]半衰期数一次用药体内存留量多次用药体内蓄积量

1100%×0.5=50%50%2100%×(0.5)2=25%75%3100%×(0.5)3=12.5%87.5%4100%×(0.5)4=6.25%93.5%5100%×(0.5)5=3.125%96.5%6100%×(0.5)6=1.56%98.4%7100%×(0.5)7=0.78%99.2%半衰期数一次用药体内存留量多次用药体内蓄积量

6.清除率(Clearance)

来自生理学肌酐清除率的概念单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能

单位：L/h或ml/minCL=CL肾脏＋CL肝脏＋CL其他 计算公式：CL=Vd·ke=A/AUCA:体内药物总量；AUC：药时曲线下面积1.按照一级消除动力学的规律，连续给药5个t1/2血浆中药物浓度达到稳态浓度（steady-stateconcentration,

CSS）——坪值（plateau）2.达到CSS时，给药速度与消除速度相等。3.CSS可用单次给药的AUC(g•h/L)计算：

五、多次给药当τ=t1/24.等量等间隔给药方法5.间歇给药方法6.负荷量与维持量给药方法维持量（maintenancedose）：为了维持选定的稳态浓度或靶浓度，需调整给药速度使进入体内的药物速度等于体内消除药物的速度。负荷量（loadingdose）：首次剂量加大，然后再给予维持剂量，使稳态治疗浓度提前产生。但要注意大剂量时的毒性问题。个体化治疗六、药物剂量的设计与优化大纲要求掌握首过消除、肝肠循环、房室模型、药代动力学基本参数（曲线下面积，生物利用度、生物等效性、表观分布容积、半衰期、清除率、稳态浓度）的概念及意义；掌握一级消除动力学及零级消除动力学的特点A型题1.对弱酸性药物来说如果使尿中A.pH降低,则药物的解离度小,重吸收少,排泄增快B.pH降低,则药物的解离度大,重吸收多,排泄减慢C.pH升高,则药物的解离度大,重吸收少,排泄增快D.pH升高,则药物的解离度大,重吸收多,排泄减慢E.pH升高,则药物的解离度小,重吸收多,排泄减慢

2.以一级动力学消除的药物A.半衰期不固定B.半衰期随血浓度而改变C.半衰期延长D.半衰期缩短E.半衰期不因初始浓度的高低而改变答案答案3.首过消除影响药物的A.作用强度B.持续时间C.肝内代谢D.药物消除E.肾脏排泄

4.药物零级动力学消除是指A.药物消除速度与吸收速度相等B.血浆浓度达到稳定水平C.单位时间消除恒定量的药物D.单位时间消除恒定比值的药物E.药物完全消除到零答案答案5.舌下给药的特点是A.经首过效应影响药效B.不经首过效应,显效较快C.给药量不受限制D.脂溶性低的药物吸收快E.吸收量比口服多6.表观分布容积（Vd）为2L/kg者，表示药物分布于A.血浆B.细胞外液C.细胞内D.脂肪组织中E.集中于某一器官答案答案7.如果给药间隔时间不变而增加药物剂量，其血药浓度达稳态需经A.7~8t1/2B.2~3t1/2

C.4~6t1/2D.1~2t1/2E.8~9t1/28.首次剂量加倍目的是A.使血药浓度迅速达到CssB.使血药浓度维持高水平C.增强药理作用D.延长t1/2

E.提高生物利用度答案答案9.pKa是指A.弱酸性、弱碱性药物达到50%最大效应的血药浓度的负对数B.药物解离常数的负倒数C.弱酸性、弱碱性药物呈50%解离时溶液的pH值D.激动剂增加一倍时所需的拮抗剂的对数浓度E.药物消除速率

10.大多数药物在胃肠道的吸收方式是A.有载体参与的主动转运B.一级动力学被动转运C.零级动力学被动转运D.简单扩散E.胞饮答案答案11.药物肝肠循环影响药物A.起效快慢B.代谢快慢C.分布D.作用持续时间E.血浆蛋白结合

12.药物与血浆蛋白结合A.是难逆的B.可加速药物在体内的分布C.是可逆的D.对药物主动转运有影响E.促进药物排泄答案答案13.药物与血浆蛋白结合后A.作用增强B.代谢加快C.转运加快D.排泄加快E.暂时失去活性14.生物利用度是指药物血管外给药A.分布靶器官的药物总量B.实际给药量C.吸收入血液循环的总量D.吸收进入血液循环的分数或百分数E.消除的药量答案答案15.药物经肝代谢转化后A.毒性均减小或消失B.要经胆汁排泄C.极性均增高D.脂/水分布系数均增大E.分子量均减小16.药物的消除速度决定其A.起效的快慢B.作用的持续时间C.最大效应D.后遗效应的大小E.不良反应的大小答案答案17.某药物口服和静脉注射相同剂量后时量曲线下面积相等，说明A.口服生物利用度低B.口服吸收完全C.口服吸收迅速D.药物未经肝肠循环E.属一室模型18.关于表现分布容积错误的描述是A.Vd不是药物实际在体内占有的容积B.Vd大的药，其血药浓度高C.Vd小的药，其血药浓度高D.可用Vd和血药浓度推算出体内总药量E.可用Vd计算出血浆达到某有效浓度时所需剂量答案答案19.某药按一级动力学消除，其血浆半衰期与k的关系为A.0.693/kB.k/0.693C.2.303/kD.k/2.303E.k/2血浆药物浓度20.药物吸收到达血浆稳态浓度时意味着A.药物作用最强B.药物的吸收过程已完成C.药物的消除过程已完成D.药物的吸收速度与消除速度达到平衡E.药物在体内分布达到平衡答案答案21.恒量恒速给药最后形成的血药浓度为A.有效血浓度B.稳态血浓度C.峰浓度D.阈浓度E.中毒浓度22.大多数弱酸性药和弱碱性药通过肾小管重吸收的方式是A.主动转运B.滤过C.简单扩散D.膜动转运E.以上都不是答案答案23.丙磺舒与青霉素合用可A.增加青霉素的吸收B.减少青霉素的排泄C.降低青霉素的血浆蛋白结合率D.加速青霉素的肝脏代谢E.抑制肝药酶24.药物透过血脑屏障作用于中枢神经系统需具备的理化特性为A.分子量大，极性低B.分子量大，极性高C.分子量小，极性低D.分子量小，极性高E.分子量大，脂溶性低答案答案B型题A.达峰时间B.曲线下面积C.半衰期D.清除率E.表观分布容积25.可反映药物吸收快慢的指标是26.可衡量药物吸收程度的指标是27.可反映药物在体内基本分布情况的指标是28.可用于确定给药间隔的参考指标是答案A.经2～3个t1/2后可达稳态浓度。B.稳态浓度水平提高，但达稳态浓度时间不变C.波动度减少，D.时量曲线呈脉冲式变化，药物浓度无累积现象E.用药后立即达到稳态浓度29.重复给药，给药间隔小于1个t1/2，增加每次给药剂量而不改变给药间隔时30.重复给药，给药间隔大于1个t1/2，不改变给药剂量时31.重复给药，给药间隔等于1个t1/2，首次给予负荷量32.重复给药，不改变给药剂量，缩短给药间隔时答案X型题34.哪些理化性质使药物易透过细胞膜A.脂溶性大B.极性大C.解离度小D.分子大E.pH低33.药物的被动转运特征是A.通过类脂质的生物膜B.与药物的解离度无关C.不耗能D.顺浓度梯度转运E.无竞争性抑制现象答案答案35.肝药酶诱导剂有A.苯巴比妥B.氯霉素C.异烟肼D.青霉素E.利福平36.哪些给药途径有首过消除A.腹腔注射B.舌下给药C.口服D.直肠给药E.静脉注射答案答案37.苯巴比妥中毒时静脉滴注碳酸氢钠的目的是A.促进苯巴比妥在肝代谢B.促进苯巴比妥从肾排泄C.促进苯巴比妥自脑向血浆转移D.抑制胃肠吸收苯巴比妥E.碱化血液和尿液38.按一级动力学消除的药物A.药物消除速率不恒定B.药物t1/2固定不变C.机体消除药物能力有限D.增加给药次数并不能缩短达到Css的时间E.增加给药次数可缩短达到Css的时间

答案答案39.肾功能