FOLFOX方案在局部进展期胃癌新辅助化疗中应用(盐城)

一、对象与方法

第一页，共39页。一般资料2004年11月～2006年10月共有47例胃癌患者入组。男30例，女17例。年龄37～78岁，中位年龄54.7岁。入院前均未行特殊治疗。胃底贲门癌3例，胃体癌10例，胃窦癌31例，全胃癌3例。所有病例均经上消化道钡餐、超声胃镜、上腹部CT、腹部B超、X线胸片及一般查体，明确病变部位、病理诊断、肿瘤大小、浸润深度，有无腹腔广泛播散或远处转移，进行术前临床分期。ShanghaiYangpuDistrictCentralHospital第二页，共39页。根据1987年国际抗癌联盟（UICC）TNM分期标准：Ⅱ期3例，Ⅲ期26例，Ⅳ期18例。患者心、肝、肾功能及血液学检查基本正常，无化疗及手术禁忌证。对已有腹腔广泛播散或远处转移以及合并上消化道出血等严重并发症者不纳入本研究。ShanghaiYangpuDistrictCentralHospital第三页，共39页。技术路线术前分期超声胃镜+CT+超声局部进展期胃癌

对照组治疗组术前化疗D2/D3手术D2/D3手术术后化疗疗效评估统计分析疗效并发症毒副反应第四页，共39页。治疗方法奥沙利铂200mg/d，d1，静脉滴入；5-FU500mg/d，d1～d5；CF100mg/d，在5-FU之前2h静脉滴入，d1～d5。化疗中用5-HT3受体拮抗剂预防呕吐，同时给予保肝、升白细胞、补充铁剂等治疗。每4周为1个周期，3个周期化疗后复查上消化道钡餐、超声胃镜、上腹部CT、腹部B超和X线胸片等，评价疗效，根据患者情况限期手术。

ShanghaiYangpuDistrictCentralHospital第五页，共39页。疗效判定NCT结束后，通过胃镜复检和上消化道钡餐透视、腹部CT对肿瘤病灶的大小、胃壁蠕动情况、局部转移灶情况进行评估。原发病灶的疗效根据WHO实体瘤疗效评定标准进行评估:完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)。

ShanghaiYangpuDistrictCentralHospital第六页，共39页。随访术后1年内每3个月随访1次，术后1年后每半年随访1次，描绘生存曲线。ShanghaiYangpuDistrictCentralHospital第七页，共39页。统计学方法采用SPSS12.0软件进行统计学分析，所有统计检验均采用双侧卡方检验。ShanghaiYangpuDistrictCentralHospital第八页，共39页。二、结果

第九页，共39页。临床疗效入组患者NCT后原发病灶CR9.5%(2/21),PR61.9%(13/21),SD4例，PD2例，总有效率RR(CR+PR)为71.4%。上腹部CT及上消化道钡餐透视显示临床有效的病例病灶缩小、胃壁顺应性增加、蠕动增强，病灶与周围组织界限变得清晰，胃周肿大淋巴结缩小等。ShanghaiYangpuDistrictCentralHospital第十页，共39页。手术方式NCT组21例患者中15例行根治性胃切除术(71.4%),3例行姑息性切除术、3例行姑息性手术如胃空肠吻合或剖腹探查术。手术切除率为85.7%(18/21)，术后切缘癌残留率为4.7%(1/21)。非NCT组的26例患者只有9例行根治性胃切除术(34.6%),11例行姑息性切除术，6例行姑息性手术。ShanghaiYangpuDistrictCentralHospital第十一页，共39页。手术切除率为76.9%(20/26)，同NCT相比，无统计学差异(P>0.05)；但根治性切除率同NCT组相比，有统计学差异（P<0.05）；非NCT组术后癌切缘残留率为15.4%(4/26)，同NCT组相比，有统计学差异(P<0.05)。ShanghaiYangpuDistrictCentralHospital第十二页，共39页。术后病理缓解及淋巴结转移情况NCT组术后病理检查证实2例病灶达到pCR(9.5%,2/21)，根治切除的病例中，共3例淋巴结无转移，pNl(1～6枚淋巴结转移)4例，pN2(7～15枚淋巴结转移)6例，pN3(16枚淋巴结转移以上)2例。非NCT组根治切除的病例中全部有淋巴结转移，其中pN12例，pN23例，pN34例。NCT组pN0+pNl的比例(46.7%,7/15)高于非NCT组(22.2%,2/9)(P<0.05)。ShanghaiYangpuDistrictCentralHospital第十三页，共39页。随访NCT组20例得到随访(95.2%,20/21)，生存期超过1年者16例，超过2年者9例，生存时间8.7-46.9个月，中位生存时间16.5个月;非NCT组25例得到随访(88.5%,23/26)，生存期超过1年者12例，超过2年者4例，生存时间6.4-40.2个月，中位生存时间为12.8个月。ShanghaiYangpuDistrictCentralHospital第十四页，共39页。毒性反应全组病例无治疗引起的死亡并发症发生。两组均未见IV级毒性反应，白细胞下降及胃肠道反应程度相似(P>0.05)。ShanghaiYangpuDistrictCentralHospital第十五页，共39页。表147例病人新辅助化疗毒副反应发生情况例（％）

毒副反应恶心、呕吐白细胞减少感觉神经毒性腹泻肝功能异常口腔炎NCT组

1级3（14.3%）3（14.3%）7（33.3%）1（4.8%）3（14.3%）4（19.0%）2级4（19.0%）5（23.8%）4（19.0%）0（0%）0（0%）1（4.8%）3级4（19.0%）2（9.5%）1（4.8%）0（0%）0（0%）0（0%）4级1（4.8%）2（9.5%）0（0%）0（0%）0（0%）0（0%）非NCT组

1级4（15.4%）3（11.5%）8（30.8%）2（7.7%）5（19.2%）2（7.7%）2级4（15.4%）3（11.5%）4（15.4%）0（0%）4（15.4%）1（3.8%）3级6（23.1%）4（15.4%）1（3.8%）0（0%）1（3.8%）0（0%）4级2（7.7%）1（3.8%）0（0%）0（0%）1（3.8%）0（0%）第十六页，共39页。三、讨论

第十七页，共39页。胃癌最主要的治疗方案为综合治疗，即手术切除辅以化疗及其他治疗。根据沈阳中国医科大学与上海第二医科大学附属瑞金医院上世纪80～90年代统计，我国住院胃癌患者中，III、IV期占50％～60％。此类患者手术切除率低，约为50％～53％，虽然部分病人可勉强行根治性手术切除，但因亚临床转移灶的存在，易于复发或转移，故总体预后较差。ShanghaiYangpuDistrictCentralHospital第十八页，共39页。由于胃癌是化疗相对敏感的肿瘤，近十年一些新药开发应用及联合化疗方案在晚期胃癌的治疗中均显示出良好的临床疗效和耐受性，因而被应用于进展期胃癌的新辅助化疗。ShanghaiYangpuDistrictCentralHospital第十九页，共39页。新辅助化疗最早是由美国Freie于1982年作为综合治疗的一部分提出，主要用于头颈部癌、骨肿瘤及乳腺癌的治疗。以往对进展期胃癌在根治性手术基础上的术后化疗并没有得到十分满意的效果。1989年Wilke首先报道了新辅助化疗在胃癌中的应用，随之新辅助化疗越来越引起人们的注意。ShanghaiYangpuDistrictCentralHospital第二十页，共39页。新辅助化疗可有以下几方面作用:(1)不同程度减轻肿瘤负荷，减轻组织反应性水肿，使肿瘤缩小，降低临床分期提高手术切除率；(2)控制术前存在的微小癌及亚临床灶，抑制由于手术作用引发的肿瘤增殖刺激，并对微小病灶有一定的杀伤作用，降低复发率；ShanghaiYangpuDistrictCentralHospital第二十一页，共39页。(3)在肿瘤病灶的血管供应及淋巴管被损伤之前给药化疗，容易使肿瘤局部达到有效的浓度，起到高剂量杀伤作用，提高疗效；(4)可作为体内化疗敏感试验，通过术前化疗可以了解癌细胞对化疗药物敏感程度用以指导术后化疗；(5)控制医源性转移及远处转移。

ShanghaiYangpuDistrictCentralHospital第二十二页，共39页。胃癌化疗仍以5-FU及其衍生物为基本用药，联合铂类和葱环类药物的联合方案是主要选择之一。文献提示，有成效的方案均有以下共同特点:①5-Fu居联合化疗主导地位，CF生化调节使5-Fu增效，5-Fu持续输注成为给药主流；②铂类化疗药应用仅次于5-Fu，第三代铂类化疗药L-OHP被关注，5-Fu+铂类药物成为胃癌联合用药的基础；③新药包括L-OHP在内的联合方案是研究热点；④传统方案的验证报告减少。ShanghaiYangpuDistrictCentralHospital第二十三页，共39页。L-OHP是继顺铂、卡铂之后的第3代铂族金属抗肿瘤药物，属环己二胺(DACH)类铂配合物，以DNA为作用靶点。L-OHP最显著的特点是与顺铂、卡铂不产生交叉耐药性或交叉度低。顺铂的氨基被DACH代替，DACH-铂复合物比顺铂复合体抑制DNA作用更强，与DNA结合速率快10倍以上，而且结合牢固，有着更强的细胞毒药作用，其抗癌作用及毒副作用较顺铂有着一定的优势。L-OHP与5-Fu等多种药物有协同作用，并且对5-Fu耐药的肿瘤仍然有效。ShanghaiYangpuDistrictCentralHospital第二十四页，共39页。DeGramont等最初报道了CF与5-FU联合给药方法，为CF之后以5-FU静脉推注与5-FU持续输注相结合，即在CF给药2h，血中CF达到峰值，此时5-FU推注两者同步到位，达到生化调节增效作用，后续持续输注5-FU，使其不断作用于癌细胞的S期，可增强抑制作用。ShanghaiYangpuDistrictCentralHospital第二十五页，共39页。L-OHP联合5-Fu、CF化疗最初是用来治疗晚期大肠癌的，此联合化疗方案被称为FOLFOX，并且可以以不同的剂量和时间应用。F0LF0X2至FOLFOX6已先后用于结肠癌。后来发现这一方案对胃癌也颇具疗效，且和传统化疗或紫杉类药物不具交叉耐药，可以作为晚期胃癌的二线方案使用。近年来认为FOLFOX方案治疗晚期胃癌活性高，效果好，毒性可以耐受，有效率在42.5％～55.2％。ShanghaiYangpuDistrictCentralHospital第二十六页，共39页。本组有效率71.4%，较文献报道为佳。其中部分患者化疗获PR后接受手术治疗获较长期生存，提示晚期胃癌局部控制后仍不应放弃手术治疗，对淋巴结转移的病例且一般状况较好者，应积极开展新辅助化疗－手术－辅助化疗的治疗模式，即所谓的“三明治疗法”。通过手术可以减少并发症发生几率，可改善生活质量，降低肿瘤负荷，减少肿瘤乏氧细胞，增加化疗的敏感性，提高生存率。ShanghaiYangpuDistrictCentralHospital第二十七页，共39页。FOFLOX方案不良反应轻微，3例出现1级肝功能异常，无肾脏及心脏毒性。与传统的FAM方案相比，更适合手术前化疗，且疗效提高明显。感觉神经毒性相对较高(52.4%)，考虑与奥沙利铂有关，遇冷刺激加重，主要为1～2级，可缓解，不影响治疗。腹泻(4.8％)及口腔炎(23.8％)也是常见的反应，1～2级居多。总之，患者均可良好耐受，可顺利完成治疗，总体对机体影响不大，对手术的负影响相当小。ShanghaiYangpuDistrictCentralHospital第二十八页，共39页。尽管肿块切除还与手术技巧等诸多方面有关，可以肯定的是它改善了操作，改善的程度因操作者水平不同而有差异。资料表明，术前化疗后的反应是唯一影响胃癌治愈性切除的因素。手术前化疗对提高胃癌手术根治率及预后已被越来越多的病例所证明，本研究也证实了这一点。本组病例组织病理学表明，术前化疗能诱导肿瘤细胞调亡，瘤体内纤维组织增生，周围小血管炎性闭塞、栓塞等。ShanghaiYangpuDistrictCentralHospital第二十九页，共39页。总之，本研究应用L-OHP联合CF、5-FU方案治疗局部进展期胃癌疗效确切，不良反应轻，耐受性好，值得进一步临床研究，亦对于开展新辅助化疗－手术－辅助化疗的治疗模式有着良好的参考价值。ShanghaiYangpuDistrictCentralHospital第三十页，共39页。典型病例患者，男性，83岁。主诉：中上腹部不适一月余。现病史：中上腹饱胀感，无腹痛，无恶心、呕吐，无嗳气、反酸等。外院胃镜：胃体癌，病理：低分化腺癌。既往史：高血压病10余年。体格检查：神清，消瘦貌，无贫血，浅表淋巴结（－），腹部平坦，软，中上腹具压痛，无反跳痛，肝脾肋下未及，未扪及包块。ShanghaiYangpuDistrictCentralHospital第三十一页，共39页。胃镜提示：胃体巨大肿块伴溃疡形成上腹部CT：小弯侧淋巴结肿大，胃壁广泛增厚术前pTNM