纳米生物与仿生材料第四章

纳米药物释控•

药物的控制释放

–

药物的控制释放是指藉由适当的药物传输方式，将药

物适时、适量地应用到给定目标，并且在传输过程中

避免药物的分解及不必要的预期外效应。

–

通常，从药物的形式以及效能发挥特点等出发，人们

将药物剂型基本分为四代：••••第一代为膏丹丸散；第二代为片剂和注射剂及胶囊与气雾剂等；第三代则为缓释和控释剂型；第四代药物新剂型是靶向给药系统。第一页，共63页。人体组织•人体的基本构造和机能细胞：60~100×组织：上皮组织，神经组织

……上皮细胞和内皮细胞epithelial

cell：单层上皮细胞

肺泡多层上皮细胞扁平上皮细胞

立方上皮细胞圆柱上皮细胞单层扁平，肺泡，皮肤，口腔，食道，直肠下部多层扁平，胃肠

圆柱上皮细胞endothelium

cellendothelial

cell

血管，淋巴管内表面细胞是单层扁平上皮

物质

药物输送第二页，共63页。

人体组织•

器官（脏器）和器官系统•循环系统

消化系统

呼吸系统

排泄系统•

体液和循环系统：血液循环和淋巴循环第三页，共63页。

人体组织•

淋巴循环

循环速度是血液循环的1/200~1/500

感染，癌症转移，免疫疾病药物的生物膜透过

1

膜构造(脂质双层膜)

•主要由雙層磷脂質構成，中間

部分是不帶電荷的非極性區1)2)對於極性的水分子及離子的通透性甚低水溶性物質及帶電荷的大分子，更不容易通透第四页，共63页。細胞膜•

細胞為了適應吸收各項物質•

細胞膜上存在：1)

水通道（aquaporin）2)

各種離子通道蛋白（ion

channel

proterin）3)

載體蛋白（carrier

protein）•

運輸不同的物質第五页，共63页。物质的透过方式被动输送passive

transport对流输送convection主动输送active

transport膜动输送cytosis药物输送机理第六页，共63页。药物输送机理•

主动输送载体输送与浓度差相反，利用能量1.

primary

active

transport

能量直接利用输送无机离子钠钾帮浦（Na＋‐K＋pump）,

質子幫浦（H＋pump）：2.secondary

active

transport

由primary

形成的离子化学势之差做驱动力（能量间接被利用）。生物膜中最普遍的输送方式

glucose

amino

acid

……

药物ATP驅動型幫浦（ATP

drive

pump）e.g.

小肠中Na+依赖性的葡萄糖输送系统第七页，共63页。主动输送第八页，共63页。药物输送机理•

被动输送利用浓度差的扩散e.g.1.单纯扩散（simple

diffusion）只要大小能直接通过亲脂性脂双层细胞膜的小分子、不带电、非极性物质，即可由浓度高往浓度低方向移动，直到系统呈现扩散平衡后，物质仍保持动态性双向均衡扩散。最基本的药物透膜机构：

脂质膜孔路径

→重要水孔路径优点：对于脂溶性高，分子小的物质输送快e.g.2.促进扩散（facilitated

diffusion）必须藉由膜上之通道蛋白或载体蛋白完成扩散作用，也是不耗能，但速度比简单扩散更快,

驱动力为浓度互配，对于特定物质具有特异的膜输送载体（carrier）

膜透过速度较单纯的扩散快第九页，共63页。被动输送第十页，共63页。药物输送机理•

对流输送由膜内外的渗透压差驱动（溶剂牵引

solvent

drag）透过生物膜或细胞间隙特点：透过效率受分子尺寸，孔径大小渗透平衡等影响•

大分子的透过受抑制，在膜输送中占比例不大

e.g.

在肿瘤分子中，由于细胞间质物质的交换快，作用较大第十一页，共63页。药物输送机理膜动输送

（cytosis）膜形成小泡细胞外→细胞内(endocytosis)细胞内→细胞外

(exocytosis)特点：依赖能量，对于微粒子型，高分子复合型药物尤为重要第十二页，共63页。胞吞作用及胞吐作用1.

大分子物质或颗粒有

机物，不易利用上述

方式，运输出入细胞2.

细胞便利用胞吞作用（endocytosis）及胞吐作用（exocytosis）所形成的囊泡运输物质第十三页，共63页。吞噬作用1.

一些动物细胞接触到固体状或颗粒有机物质（如细菌）时，部分细胞膜及细胞质向外延伸，形成「伪足」，把颗粒包围（吞噬）起来，形成小囊泡，此一膜囊就从细胞膜分离，进入细胞中2.

人体的白血球藉此方法来消灭入侵的细菌第十四页，共63页。胞饮作用细胞接触到外界的水溶性大分子物质时，细胞膜向内陷形成小囊泡，再与细胞膜分离，进入细胞中第十五页，共63页。受体媒介的胞吞作用1.外界物质进入细胞前，

须与膜上的受体结合，

然后细胞膜内陷形成小

囊泡，再与细胞膜分离2.哺乳动物就藉此作用吸

收输送胆固醇、维生素B12和激素等第十六页，共63页。•

受体媒介的胞吞作用与受体有关，对输送物质比较有选择性•

吞噬作用与胞饮作用则没有选择性受體媒介的胞吞作用第十七页，共63页。纳米药物控释缓释、控释制剂的概念1．缓释制剂(sustained-release

preparations)：是指通过延缓药物从制剂中释放速率，降低药物进入机体的速率从而延长药物的作用时间达到更好的治疗效果的一类制剂。其中药物释放主要是一级速度过程，对于注射型制剂，药物的释放可持续数天至数月；口服剂型的持续时间根据其在消化道的滞留时间，一般以小时计2．控释制剂（controlled‐release

preparations)：药物能够在预定时间内，以预定的速率释放，使血药浓度长时间维持在有效浓度范围内的一类制剂。广义的控释制剂包括控制释药的速度、方向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。狭义的控释制剂则一般是指在预定时间内已零级或接近零级速度释放药物的制剂第十八页，共63页。药物释放曲线普通制剂血中药物浓度缓释：sustained‐release

控释：controlled‐released

第十九页，共63页。药物释放缓释、控释制剂的特点1.减少服药次数对半衰期短的或需要频繁给药的药物减少服药次数；2.

保持血药浓度平稳，避免峰谷现象有利于降低药物的毒副作用；3.

减少用药的总剂量第二十页，共63页。药物释放发展概况20世纪

50年代:传统药物制剂50年代:缓释型药物制剂70年代:控释型药物制剂80年代以后:靶向型及智能型药物制剂第二十一页，共63页。理想的药物控制释放••••••控制释放功能:使血中药物浓度维持在所需范围药物靶向功能:使药物指输送至治疗目标部位用量少毒副作用小服用方便,易于被接受一般环境下具有一腚的化学,物理稳定性第二十二页，共63页。释药原理与制剂形式•

主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换作用。•

制剂形式:骨架型和贮库型两种–

骨架型:药物以分子、微晶、微粒的形式均匀分散在载体材料中–

贮库型:药物被包裹在高分子聚合物膜内则第二十三页，共63页。

释药原理•

溶出原理

通过材料的缓慢的溶蚀（或溶解）特性来控制药物的溶出

速率，达到药物缓释与控释的目的。在这类制剂中药物的

溶出是药物释放的限速步骤，制剂中的药物溶出过程服从

Noyes‐whitney方程，即dC

dt

kDA(Cs

Ct)公式中dC/dt：溶解速度；kD：溶解速度常数；A：

表面积；

Cs：药物的饱和溶解度；Ct：药物的浓度。

具体调整溶解速率方法：

1.制成溶解度小的盐或酯

2.与高分子化合物生成难溶性盐

3.控制粒子大小第二十四页，共63页。

释药原理•

①制成溶解度小的盐或酯：••••

CS

↓→

dC/dt

↓②与高分子化合物生成难溶性盐

③

控制粒子大小：r

↑→

D

↓

→KD

↓→dC/dt

↓第二十五页，共63页。释药原理•

扩散原理–透膜扩散——膜材料控制型–膜孔扩散——多孔膜控制型–骨架材料扩散——孔道控制第二十六页，共63页。扩散原理LADKdM

dt

C•

原理：

–

式中：dM/dt为释放速度；

–

A为面积，––––D为扩散系数，K为药物在膜与囊心之间的分配系数，L为包衣层厚度，ΔC为膜内外药物的浓度差。•

若A、L、D、K与C保持恒定，则释放速度就是常数，系

零级释放过程。第二十七页，共63页。零级释放

扩散原理•

以扩散为主的缓、控释制剂，药物首先溶解成溶液

后再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速

率的控制。药物的释放以扩散为主的结构有以下几种：

1.水不溶性包衣膜

2.含水性孔道的包衣膜

3.骨架型的药物扩散Q=[D(2A‐Cs)Cst]1/2

K—药物的分配系数

dMADKC

dt

L

dM

ADC

dt

L不呈零级释放，符合Higuchi方程Q为t时间内单位面积药物的释放量；

D为药物在均一骨架制剂中的扩散系数；A为单位体积骨架中药物的含量；Cs为药物在骨架制剂中的溶解度第二十八页，共63页。溶蚀与扩散、溶出结合原理•

原理：方法：–

①是通过化学键将药物和聚合物直接结合：药物通过

水解或酶反应从聚合物中释放出来。此类系统载药量

很高，而且释药速率较易控制。–

②

采用膨胀型控释骨架：这种类型系统，药物溶于聚

合物中，聚合物为膨胀型的。首先水进入骨架，药物

溶解，从膨胀的骨架中扩散出来，其释药速度很大程

度上取决于聚合物膨胀速率、药物溶解度和骨架中可

溶部分的大小。由于药物释放前，聚合物必须先膨胀，

这种系统通常可减小突释效应。第二十九页，共63页。制剂形式第三十页，共63页。kACs

LdM

dt（水不溶性聚合物）（水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料）渗透压原理•

在片面上用激光开一细孔。当与水接触后，水即

通过半透膜进入片芯，使药物溶解成为饱和溶液，

由于膜内外渗透压的差别，药物饱和溶液由细孔

持续以恒速流出，直到片芯内的药物溶解殆尽。

激光开孔第三十一页，共63页。渗透压原理第三十二页，共63页。渗透压制剂形式第三十三页，共63页。渗透压制剂形式第三十四页，共63页。渗透压原理优点•

只要膜内药物维持饱和溶液状态，释药速率恒定，即以零级速率释放药物。•

胃肠液中的离子不会渗透入半透膜，故渗透泵型片

剂的释药速率与pH值无关，在胃中与肠中的释药速

率相等。•

此类系统的优点在于其可传递体积较大，理论上，

药物的释放与药物的性质无关，缺点是造价贵，另

外对溶液状态不稳定的药物不适用。第三十五页，共63页。离子交换作用•

树脂+—药物‐

+

X‐→树脂+—X‐+

药物‐•

树脂‐—药物+

+

Y+→树脂‐—Y++药物+•

X‐和Y+为消化道中的离子，交换后，游离的药物从树脂中扩散出来第三十六页，共63页。脂质体系药物释放原理•

脂质体(liposome):脂类化合物悬浮在水中形成的双程风必结构泡囊结构第三十七页，共63页。脂质体系药物释放原理•••••吸附(脂质体作用开始)脂交换(脂质体之类与细胞膜之类)内吞(主要作用机制)融合扩散(脂质体凝胶制剂/透皮吸收,肠道粘膜吸附,扩散,融合释放药物)第三十八页，共63页。纳米药物•

药剂学中的纳米粒或称纳米载体与纳米药物，其尺寸界定于1~1000nm之间。•

纳米载体系指溶解或分散有药物的各种纳米粒。•

纳米药物则是指直接将原料药物加工成纳米粒。•

分类–

缓释药物–

靶向性药物–

智能性药物第三十九页，共63页。纳米药物优点•

纳米级药物载体可以进入毛细血管，在血液循环系统

自由流动，还可穿过细胞，被组织与细胞以胞饮的方

式吸收，提高生物利用率。•

纳米载体的比表面积高，水溶性差的药物在纳米载体

中的溶解度相对增强，克服无法通过常规方法制剂的

难题。•

纳米载体经特殊加工后可制成靶向定位系統，如磁性載藥纳米微粒。可降低藥物劑量減輕副作用。第四十页，共63页。纳米药物优点•

延长药物的体内半衰期，藉由控制聚合物在体内的

降解速度，能使半衰期短的药物维持一定水平，可

改善疗效及降低副作用，减少患者服药次数。•

可消除特殊生物屏障对药物作用的限制，如血脑屏

障、血眼屏障及细胞生物膜屏障等，纳米载体微粒

可穿过这些屏障部位进行治疗。第四十一页，共63页。纳米药物尺度的优势第四十二页，共63页。纳米药物尺度的优势•

被动靶向:根据粒子尺寸大小在身体内的不同分布nm第四十三页，共63页。靶向性药物第四十四页，共63页。靶向性药物1234特异性，仅在特定细胞中表达

表达稳定均一、不产生分泌型抗原

参与细胞凋亡/细胞生长信号的调节结合后不会出现明显的脱落靶抗原的选择第四十五页，共63页。被动靶向•

被动靶向•

即自然靶向，药物以微粒给药系统为载体

(microparticles

drug

delivery

systems)通过正常的生理过程运送至肝、脾、肺等器官；第四十六页，共63页。被动靶向制剂的体内靶向性被动靶向给药制剂经静脉注射后，在体内的分布首先取决于微粒的粒径大小。•

通常小于50nm的纳米囊与纳米球缓慢积集于骨髓；•

小于7μm时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取；•

大于7μm的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。第四十七页，共63页。被动靶向制剂的体内靶向性除粒径外，微粒表面的性质如

荷电性疏水性表面张力等对药物的体内分布也起着重要作用。一般而言，表面带负电荷的微粒已被肝脏摄取；表面带正电荷的微粒已被肺摄取。第四十八页，共63页。主动靶向•

是指表面经修饰后的药物微粒给药系统，不被免疫系统识别.–

PEG

修饰•

其上连接有特殊的配体，•

使其能够与靶细胞的受体结合第四十九页，共63页。

Cell

Micro‐particles主动靶向制剂与靶细胞受体的结合

Cell

Micro‐particles第五十页，共63页。主动靶向制剂与细胞膜受体的结合第五十一页，共63页。

主动靶向制剂是用修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向地运

送到靶区浓集发挥药效的制剂。主动靶向制剂包括：Modified

liposomesModified

micropaticlesModified

nanoparticles修饰用配体受体的配体；单克隆抗体；高分子物质（对某些化学物质敏感）第五十二页，共63页。主动靶向制剂粒径小于4μm的被动靶向载药微粒表面经受体的配体、单克隆抗体或其他化学物质修饰后，能避免巨噬细胞的摄取而到达特定的靶部位第五十三页，共63页。第五十四页，共63页。主动靶向Advanced

Drug

Delivery

Reviews,

64(13),

1417–1435,

2012第五十五页，共63页。主动靶向性药物Biomaterials,

33(21),

5363–5375,

2012第五十六页，共63页。物理化学靶向制剂包括

物理化学靶向制剂采用某些物理和化学方法使靶向制剂