细胞生物学细胞通讯

OUTLINE

5.1细胞通讯基本特征

5.2信号分子

5.3受体

5.4cAMP信号路径

5.5磷脂酰肌醇信号路径

5.6酶联受体信号转导

5.7信号整合与终止细胞生物学细胞通讯第1页5.1细胞通讯基本特征

普通过程◆识别：信号分子+受体蛋白◆信号传递5.1.1细胞通讯普通过程和所引发反应概念：细胞通讯(cellcommunication)是细胞间或细胞内经过高度准确和高效地发送与接收信息通讯机制，对环境作出综合反应细胞行为。细胞生物学细胞通讯第2页细胞对胞外信号组合反应决定细胞命运特征1：相同信号可产生不一样反应，如乙酰胆碱可引发骨骼肌收缩，心肌收缩频率降低，唾液腺细胞分泌。特征2：不一样信号可产生相同效应，如肾上腺素和胰高血糖素均可提升血糖含量。

引发反应

◆酶活性改变

◆基因表示改变

◆细胞骨架构型

◆通透性改变

◆DNA合成活性改变

◆细胞死亡程序改变等

细胞生物学细胞通讯第3页Cellsignaling◆Cellsignalingcanaffectvirtuallyeveryaspectofcellstructureandfunction:◆Ononehand:

anunderstandingofcellsignalingrequiresknowledgeaboutothertypesofcellularactivity.◆Ontheotherhand:

insightsintocellsignalingcantietogetheravarietyofseeminglyindependentcellularactivities.细胞生物学细胞通讯第4页5

细胞通讯速率

细胞生物学细胞通讯第5页5.1.2细胞通讯方式和特点

◆靠细胞直接接触：如间隙连接胞间连丝，精卵细胞融合◆经过细胞外信号分子：

蛋白质、肽、氨基酸、核苷酸、脂肪酸衍生物以及可溶解气体

◆靠细胞与细胞外基质结合细胞生物学细胞通讯第6页7

细胞通讯路径和方式细胞生物学细胞通讯第7页①信号分子合成。②信号分子从信号传导细胞释放到周围环境中。③信号分子向靶细胞运输。细胞通讯基本过程：④靶细胞对信号分子识别和检测。⑤细胞对细胞外信号进行跨膜转导，产生细胞内信号。⑥细胞内信号作用于效应分子，进行逐步放大级联反应，引发细胞代谢、生长、基因表示等方面一系列改变。细胞生物学细胞通讯第8页答:都是关于细胞通讯基本概念，但二者涵义是不一样，前者强调信号释放与传递，包含细胞通讯前三个过程:①信号分子合成:

普通细胞都能合成信号分子，而内分泌细胞是信号分子主要起源。②信号分子从信号传导细胞释放到周围环境中:这是一个相当复杂过程，尤其是蛋白类信号分子，要经过内膜系统合成、加工、分选和分泌，最终释放到细胞外。③信号分子向靶细胞运输:运输方式有很各种，但主要是经过血液循环系统运输到靶细胞。信号转导强调信号接收与放大，包含细胞通讯后三步:④靶细胞对信号分子识别和检测:主要经过位于细胞质膜或细胞内受体蛋白选择性识别和结合。⑤细胞对细胞外信号进行跨膜转导，产生细胞内信号。⑥细胞内信号作用于效应分子，进行逐步放大级联反应，引发细胞代谢、生长、基因表示等方面一系列改变。比较信号传导(cellsignalling)与信号转导(signaltransduction)差异细胞生物学细胞通讯第9页5.2Signalmolecules◆化学分子

●非营养物●非能源物质●非结构物质●不是酶

◆主要是用来在细间和细胞内传递信息5.2.1信号分子及类型

概念:类型:细胞生物学细胞通讯第10页●激素(hormone)介导内分泌信号传导概念：激素是由内分泌细胞(肾上腺、睾丸、卵巢、甲状腺等)合成化学信号分子，一个内分泌细胞基本上只分泌一个激素.参加细胞通讯激素有三种类型:蛋白与肽类激素：占80%，水溶性，与质膜受体结合类固醇激素：作用于细胞内受体氨基酸衍生物激素：酪氨酸衍生而来小分子激素，可与质

膜受体（肾上腺素）和胞内受体作用(甲状腺素）。信号分子的类型及信号传导细胞生物学细胞通讯第11页●局部化学介质与旁分泌(paracrine)信号传导

细胞分泌化学介质(localchemicalmediator)到细胞外液中作用于邻近靶细胞，距离较短。如生长因子。●自分泌与自分泌信号传导是指细胞对本身产生物质发生反应,常见于病理条件下,如肝细胞合成释放生长因子,能够刺激本身。受伤细胞也可自分泌。这种信号中最主要一类是前列腺素(prostaglandins,PG)。细胞生物学细胞通讯第12页●神经递质(neurotransmitters)

介导神经信号传导●神经递质是由神经细胞分泌到突触(synapses)中信号分子●它们在进入靶细胞之前，突触必需同靶细胞挨得很近很近

●为了引发邻近靶细胞反应，还必需产生电信号。神经递质仅作用于相连接靶细胞。●乙酰胆碱和γ-氨基丁酸是经典神经末梢分泌神经递质；●作用时间短、速度快、部位准确、维持时间短、与受体亲和力低。细胞生物学细胞通讯第13页5.2.2信号分子的特点及性质

◆细胞表面受体◆细胞内受体

信号分子类型？亲水性脂溶性气体分子细胞生物学细胞通讯第14页▲第二信息(secondmessenger)：是第一信息同其膜受体结合后最早在细胞膜内侧或胞浆中出现，仅在细胞内部起作用的信息分子；能启动或调节细胞内稍晚出现的反应。第一信使：多数激素类信号分子不能直接进入细胞，只能通过同膜受体结合后进行信息转换，通常把细胞外的信号称为第一信息使。▲目前公认的第二信息有cAMP、DG、IP3、cGMP和Ca2+。细胞生物学细胞通讯第15页

效应物(effector)

◆接收信息后能够直接引起反应效应的物质，通常是酶；●如腺苷酸环化酶在信号转导中能够将ATP转变成cAMP引起细胞内的反应。细胞生物学细胞通讯第16页5.3Receptor

普通特征◆概念：

●与配体结合并产生特定效应蛋白质统称为受体。●被信息分子识别并传递信息蛋白质称为信号分子受体。◆按存在部位分：●膜受体●胞内受体◆膜受体主要功效是:识别结合、传递信息细胞生物学细胞通讯第17页■

细胞内受体介导的信号转导途径位置：位于胞质或细胞核中信号分子：是疏水性激素，如甾类激素受体与信号分子结合后作为基因调控蛋白。两个不一样结构域:

▲与DNA结合结构域

▲激活基因转录N端结构域两个结合位点:

▲与配体结合位点（C端）

▲与抑制蛋白结合位点细胞生物学细胞通讯第18页5.3.2细胞表面受体

主要类型◆离子通道偶联受体(ion-channellinkedreceptor)◆G-蛋白偶联受体(G-proteinlinkedreceptor)◆酶联受体(enzyme-linkedreceptor)细胞生物学细胞通讯第19页20

三种类型表面受体

细胞生物学细胞通讯第20页

Ion-channellinkedreceptor

◆见于可兴奋细胞间突触信号传递，产生一个电效应◆多为数个亚基组成寡聚体蛋白，受体本身是受体，也是离子通道。如乙酰胆碱样受体,存在于骨骼肌细胞和鱼放电器官，通道打开，Na+经过质膜进入细胞，引发细胞去极化，引发肌肉收缩。细胞生物学细胞通讯第21页离子通道偶联受体与信号转导1.动作电位抵达突触末端，引发暂时性去极化；2.去极化打开了电位闸门钙离子通道，钙离子进入突触球；3.钙离子浓度提升诱导神经递质分泌泡分泌；4.分泌泡分泌神经递质；5.神经递质抵达突触后细胞表面受体；6.神经递质与受体结合，促使通道打开；7.离子进入细胞，产生动作电位，引发肌肉收缩。细胞生物学细胞通讯第22页Ion-channellinkedreceptorsinneurotransmission细胞生物学细胞通讯第23页●G-蛋白偶联受体(G-proteinlinkedreceptor)7次跨膜受体+三体G蛋白=偶联配体与受体结合激活G蛋白激活G蛋白激活效应物效应物产生第二信使细胞生物学细胞通讯第24页

酶联受体(enzymelinkedreceptor)

◆这类受体传导信号主要与细胞生长、分裂相关◆内源酶促活性受体(catalyticreceptor）：

受体蛋白既是受体又是酶，一旦被配体激活后即含有酶活性并将信号放大。如受体酪氨酸激酶◆非内源酶促活性受体(catalyticreceptor）：受体蛋白本身不是酶，但一旦被配体激活后能与激酶结合并将信号放大。如酪氨酸激酶偶联受体细胞生物学细胞通讯第25页5.3.3表面受体信号传递的特点

信号识别与转换：膜机器◆判别器(discriminator):

又称分辨部,即识别部位或调整亚基。◆转换器(transducer):

又称传导部,将分辨部接收信号转换为蛋白质构型改变,传给效应部。◆效应器(effector)∶

又称催化部,是朝向细胞质部分。普通含有酶活性,如腺苷酸环化酶、鸟苷酸环化酶等。

表面受体跨膜方式◆多亚单位跨膜家族◆7次跨膜家族◆单次跨膜受体家族

细胞生物学细胞通讯第26页细胞内两种信号分子开关（molecularswithes）

Phosphorylationanddephosphorylationviaproteinkinasesandphosphatases.TherebystimulatingorinhibitingtheactivitiesGAPsinactivateG-protein;GEFsactivatesG-protein;GDIs(guaninenucleotide-dissociationinhibitors)maintaintheG-proteininactive.细胞生物学细胞通讯第27页28

信号转导与蛋白质活性

细胞生物学细胞通讯第28页29

Signalingcascade细胞生物学细胞通讯第29页受体与信号分子相互作用特点

受体作用特征

◆专一性●专一性：受体与配体结合含有特异性,不受其它信息分子干扰。●受体交叉(receptorcrossover)

★胰岛素受体除结合胰岛素外,还能够同胰岛素样生长因子结合。★糖皮质(激)素受体除同糖皮质(激)素结合以外,还可同其它甾类激素结合。◆高亲和力：受体与配体结合能力称为亲和力◆饱和性:

即有限结合能力◆可逆性:配体与受体结合是可逆◆特定组织定位:受体分布、种类和数量均随组织不一样而不一样。细胞生物学细胞通讯第30页G蛋白偶联络统膜结合机器特点:①系统由三个部分组成:

7次跨膜受体三体G蛋白效应物(酶)②产生第二信使5.2G蛋白偶联受体及信号转导细胞生物学细胞通讯第31页定义：G蛋白，即GTP结合蛋白(GTPbindingprotein)，能与GTP或GDP结合，又叫鸟苷酸结合调整蛋白，参加细胞各种生命活动。5.2.1G蛋白结构与功效◆组成:

分为三体G蛋白和单体G蛋白三体G蛋白由α、β、γ三亚基组成；Β与γ两亚基通常紧密结合在一起,只有在蛋白变性时才分开◆功效位点:

α亚基含有三个功效位点：①GTP/GDP结合位点②具鸟苷三磷酸水解酶(GTPase)活性：能水解GTP成GDP③ADP-核糖化位点细胞生物学细胞通讯第32页

●激活型

:Gs+Rs

由激活型信号作用于激活型受体，经激活型G蛋白去激活腺苷酸环化酶，从而提升cAMP浓度引发细胞反应。●抑制型:Gi+Ri

经过抑制型信号分子作用于抑制型受体，经抑制型G蛋白去抑制腺苷酸环化酶活性。细胞生物学细胞通讯第33页

激活型的系统组成◆激活型受体(StimulateReceptor,Rs)●肾上腺素(β型)受体,胰高血糖素受体等●这类受体都是7次跨膜膜整合蛋白。◆激活型G-蛋白（Gs）:

将受体接收信号传递给腺苷酸环化酶，使该酶激活。

◆效应物

:腺苷酸环化酶AC

抑制型系统组成

◆抑制型受体(InhibiteReceptor,Ri)

抑制型受体(Ri)经过Gi抑制腺苷酸环化酶活性,降低膜内cAMP水平。

◆抑制型G蛋白(Gi-proteins)

抑制型GTP结合蛋白传递抑制型信号,降低腺苷酸环化酶活性。

◆效应物∶腺苷酸环化酶细胞生物学细胞通讯第34页G蛋白循环(Gproteincycle)概念：G蛋白由非活性状态转变成活性状态，尔后又恢复到非活性状态的过程称为G蛋白循环。G蛋白相当于分子开关的作用。G蛋白循环主要与3种蛋白相关GDI（鸟苷解离抑制蛋白）:抑制GDP解离GAP（GTPase激活蛋白）:促进GTP水解GDPGEF（鸟苷交换因子）:将GDP换成GTPG蛋白偶联受体介导：PKA信号路径和磷脂酰肌醇信号路径细胞生物学细胞通讯第35页

G蛋白循环

细胞生物学细胞通讯第36页细胞生物学细胞通讯第37页G蛋白偶联受体能够激活心肌质膜K+离子通道打开

G蛋白可调整K+离子通道，调整心率乙酰胆碱与受体结合，促使α亚基与βγ分离Βγ作为配体与配体闸门K+离子通道结合通道随α亚基失活而关闭细胞生物学细胞通讯第38页该系统信号分子作用于膜受体后，激活G蛋白偶联络统，产生cAMP后，激活蛋白激酶A（PKA

）进行信号放大，故将此路径称为PKA信号转导系统。■系统组成三部分组成:表面受体G蛋白效应物

5.2.2G蛋白介导PKA系统(proteinkinaseAsystem，PKA)信号转导机理●效应物：腺苷酸环化酶(adenylatecyclase，简称AC)■第二信使:cAMP细胞生物学细胞通讯第39页■G蛋白偶联受体跨膜信号转导机理

细胞生物学细胞通讯第40页

腺苷酸环化酶：是12次跨膜整合蛋白，在Mg2+或Mn2+作用下能够将ATP转变成cAMP引发细胞信号应答，所以，AC是G蛋白偶联络统中效应物腺苷酸环化酶催化ATP生成cAMP细胞生物学细胞通讯第41页■激活型和抑制型cAMP信号路径细胞生物学细胞通讯第42页cAMP激活蛋白激酶A■蛋白激酶A与底物磷酸化●蛋白激酶A(proteinkinaseA，PKA)又称为依赖于cAMP蛋白激酶A(cyclic-AMPdependentproteinkinaseA)是由四个亚基组成四聚体，2个调整亚基，2个催化亚基细胞生物学细胞通讯第43页细胞生物学细胞通讯第44页蛋白激酶A细胞质功效与细胞核功效:细胞质中存在很多PKA底物，激活不一样底物可产生不一样效应PKA在肝细胞中激活磷酸化酶激酶，1S钟内开启糖原分解；如激活糖原合成酶，则抑制糖原合成在分泌细胞中能够作用于细胞核中基因调控蛋白促进基因转录细胞生物学细胞通讯第45页肝细胞对胰高血糖素和肾上腺素应答肾上腺素+β肾上腺素受体胰高血糖素+胰高血糖素受体在细胞质中进行糖原分解活动在细胞核中开启基因表示，促使糖异生细胞生物学细胞通讯第46页激素→G蛋白偶联受体→G-蛋白→腺苷酸环化酶（AC)→cAMP→cAMP依赖蛋白激酶A

基因调控蛋白→基因转录磷酸化酶激酶激活→糖原分解蛋白激酶A功效：●蛋白激酶A细胞质功效:糖原分解●蛋白激酶A细胞核功效:调整基因表示，促

使糖异生

cAMP信号路径反应链及功效：细胞生物学细胞通讯第47页

怎样维持血糖浓度胰高血糖素造成细胞分解糖原，促使血液中葡萄糖浓度增加胰岛素促使肝细胞、脂肪细胞和肌细胞对葡萄糖吸收细胞生物学细胞通讯第48页霍乱毒素：是霍乱弧形菌侵入肠道，造成Gs蛋白α亚基核糖化，使α亚基失去GTPase活性,抑制GTP水解，α亚基连续激活AC，产生大量cAMP，从而造成小肠细胞释放大量Na+和水到肠腔，引发腹泻。百日咳毒素：造成Gi蛋白α亚基核糖化，阻止了α亚基上GDP被GTP取代，使其失去对AC抑制作用，其结果也是使cAMP大量增加。引发大量体液进入肺，造成严重咳嗽。细胞生物学细胞通讯第49页■cAMP信号途径的终止信号终止：解铃还需系铃人●经过抑制型信号作用于Ri,然后经过Gi起作用●经过cAMP磷酸二酯酶(cAMPphosphodiesterase,PDE)将cAMP环破坏,形成5‘-AMP；细胞生物学细胞通讯第50页G蛋白偶联受体系统一个。也称为PKC(ProteinkinaseC)信号传递系统。信号分子与受体结合，激活G蛋白，从而激活磷脂酶C（PLc）,分解磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）生成DAG和IP3，又该通路也称IP3、DAG、是信号转导系统中双信使系统。5.2.3PKC系统(proteinkinaseCsystem)细胞生物学细胞通讯第51页■系统组成与信号分子●系统组成受体、G蛋白、效应物（PLc）●信号分子各种激素、神经递质和一些局部介质：信号分子靶细胞反应肾上腺素肝细胞(α1受体)糖原裂解加压素肝细胞糖原裂解PDGF成纤维细胞细胞增殖乙酰胆碱平滑肌(毒蝇碱性受体)收缩凝血酶血小板凝结■第二信使产生●类型:IP3、DAG、Ca2+。●产生过程：1.磷脂酶C（PLc）激活；2.IP3/DAG生成；3.Ca2+释放Ca2+从何处释放？怎样释放？细胞生物学细胞通讯第52页IP3开启胞内IP3配体闸位Ca2+通道：Ca2+浓度升高，激活钙调蛋白，CaM将靶蛋白（如：CaM-Kinase）活化。DAG和Ca2+激活PKC：PKC位于细胞质，Ca2+浓度升高时PKC转位到质膜内表面，被DAG活化。细胞生物学细胞通讯第53页由PKC造成信号放大作用◆PKC是钙和磷脂依赖性酶，它激活需有Ca2+、DAG和脂存在。无活性时存在于细胞质中，只有结合在膜上才有活性。◆PIP2水解释放出DAG是水不溶(非极性)，一直停留在质膜上。◆一旦IP3动员释放了Ca2+,DAG在Ca2+和磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine,PS)存在下使PKC结合到质膜上并使之激活■蛋白激酶C作用：●对糖代谢控制●对细胞分化控制●参加基因表示调控●另外，有些人认为PKC能够催化未被其它激酶催化蛋白细胞生物学细胞通讯第54页肾上腺素+β肾上腺素受体胰高血糖素素+胰高血糖素素受体激活AC

PKA路径激活PKA肾上腺素+α肾上腺素受体激活PLCPKC路径激活PKC抑制糖原合成促进糖原分解细胞生物学细胞通讯第55页蛋白激酶C激活特定基因转录两种路径

MAPK：促分裂原活化蛋白激酶，可促进基因转录，造成细胞生长、分化、代谢等PKC在细胞生长、分化、代谢及转录激活方面起主要作用细胞生物学细胞通讯第56页

“双信使系统”反应链：胞外信号分子→G-蛋白偶联受体→G-蛋白→

→IP3→胞内Ca2+浓度升高→Ca2+结合蛋白(CaM)→细胞反应磷脂酶C(PLC)→→DAG→激活PKC→蛋白磷酸化磷脂酰肌醇或PKC信号通路细胞生物学细胞通讯第57页■第二信使Ca2+(calciumions)作用：参加细胞分裂、细胞分泌、内吞、受精、突触传递、代谢以及细胞运动等●细胞中Ca2+浓度及其控制：◆由运输泵和离子通道蛋白控制◆质膜上Ca2+泵和Na+/Ca2+

泵、ER膜上钙泵、线粒体上钙泵维持Ca2+低浓度；◆经过质膜上和ER膜上离子通道蛋白使胞质Ca2+浓度升高◆ER膜上有IP3受体钙离子通道和莱恩素受体钙离子通道细胞生物学细胞通讯第58页钙调蛋白的结构细胞生物学细胞通讯第59页●Ca2+-钙调蛋白复合物信号放大作用CaM-蛋白激酶Ⅱ激活细胞生物学细胞通讯第60页信号终止

DAG信号解除

◆被DAG磷酸激酶磷酸化,生成磷脂酸

(PA),PA被转化为CMP-磷脂酸,再与肌醇作用合成磷脂肌醇(PI)。

◆DAG被DAG酯酶水解生成单脂酰甘油,再深入水解成自由多不饱和脂肪酸和花生四烯酸甘油。细胞生物学细胞通讯第61页●IP3信号的解除①IP3被水解成IP2；②IP3被ATP磷酸化IP4。胞质溶胶中IP3命运细胞生物学细胞通讯第62页●Ca2+信号解除

Ca2+信号解除主要是经过降低胞质溶胶中Ca2+浓度。细胞生物学细胞通讯第63页Figure

15-18

TwomajorpathwaysbywhichG-protein-linkedcell-surfacereceptorsgeneratesmallintracellularmediators.

Inbothcasesthebindingofanextracellularligandalterstheconformationofthecytoplasmicdomainofthereceptor,causingittobindtoaGproteinthatactivates(orinactivates)aplasmamembraneenzyme.InthecyclicAMP(cAMP)pathwaytheenzymedirectlyproducescyclicAMP.IntheCa2+pathwaytheenzymeproducesasolublemediator(inositoltrisphosphate)thatreleasesCa2+fromtheendoplasmicreticulum.细胞生物学细胞通讯第64页5.3酶联受体信号转导(signalingviaenzyme-linkedreceptor)5.3.1鸟苷酸环化酶受体与第二信使cGMP特点:受体本身就是鸟苷酸环化酶（GC)；此路径中第二信使是cGMP。细胞生物学细胞通讯第65页

鸟苷酸环化酶催化GTP生成cGMP细胞生物学细胞通讯第66页■受体结构细胞内有两种形式鸟苷酸环化酶(guanylatecyclase,GC):①与细胞膜结合膜结合型GC；②胞浆可溶型GC。细胞生物学细胞通讯第67页与信号转导相关两种鸟苷酸环化酶

细胞生物学细胞通讯第68页cGMP靶蛋白是依赖于cGMP蛋白激酶G，简称为PKG。

心房肽（ANF)激素在血压升高时刺激肾分泌钠离子和水，诱导血管平滑肌细胞收缩，降低血压。

■PKG(cGMPdependentproteinkinase)细胞生物学细胞通讯第69页5.3.2受体酪氨酸激酶/Ras路径受体酪氨酸激酶，简称RTKs(receptortyrosinekinase)■受体结构特点及类型●结构特点：细胞外结构域、单次跨膜α螺旋区、细胞内结构域。细胞生物学细胞通讯第70页几个主要酪氨酸激酶受体●类型细胞生物学细胞通讯第71页72

酪氨酸蛋白激酶激活

细胞生物学细胞通讯第72页73

表皮生长因子受体?细胞生物学细胞通讯第73页胰岛素受体与配体结合反