化学工艺制药学中试放大和生产工艺专家讲座

第五章中试放大与生产工艺规程化学工艺制药学中试放大和生产工艺专家讲座第1页药品合成研究三个阶段药品合成按研究阶段大致可分为3个阶段，其一为试验室小试阶段，即在试验室规模研究克级(到千克级)产品合成方法；其二为中试放大阶段，对试验室工艺进行50~100倍放大，以对小试工艺进行验证以及深入优化；其三为工业化放大，即在小试和中试基础上，完善工艺，实现药品工业化生产。化学工艺制药学中试放大和生产工艺专家讲座第2页中试目标：1.在中试装置上打通工艺路线；2.优化工艺条件；3.提供试验用药品；4.深入评价工艺路线；5.为工业装置工艺设计和设备选型提供数据。化学工艺制药学中试放大和生产工艺专家讲座第3页中试放大研究内容

工艺过程-在生产过程中，化学合成反应次序、条件(摩尔比、反应温度、反应时间、反应压力、搅拌方式、后处理方法和精制条件等)统称为工艺过程，其它过程，比如动力供给、产品包装等则称为辅助过程。中试放大内容是研究在一定规模设备中操作参数和条件改变规律，验证试验室工艺路线可行性，处理在试验室阶段未能处理或还未发觉问题。化学工艺制药学中试放大和生产工艺专家讲座第4页中试放大研究基本方法

经验放大是依据已经有操作经验，所建立一些规律，经过探索反应器特征，从试验室装置到中试装置、再到车间大型装置，实现逐层放大。这些规律大多是半定性，是简单和粗放定量。经验放大是基于空时得率相等标准，即即使反应规模不一样，但单位时间、单位体积反应器所生产产品量(或处理原料量)是相同，经过物料平衡，求出为完成要求生产任务所需处理原料量后，得到空时得串经验数据，即可求得放大反应所需反应器容积。经验放大化学工艺制药学中试放大和生产工艺专家讲座第5页采取经验放大法前提条件是放大反应装置必须与提供经验数据装置保持完全相同操作条件。经验放大法适合用于反应器搅拌形式、结构等反应条件相同情况，而且放大倍数不宜过大。化学工艺制药学中试放大和生产工艺专家讲座第6页相同放大应用相同理论进行放大。已成功应用于各种物理过程，但化学反应过程和生化反应有一定困难。化学工艺制药学中试放大和生产工艺专家讲座第7页数学模拟放大

数学模拟放大是用数学方程式表述实际过程和试验结果，然后计算机模拟研究、设计，放大。影响反应原因复杂，不可能用数学方程全方面、定量描述过程真实情况。普通地，先对过程进行合理简化，提出物理模型，模拟实际过程。再对物理模型进行数学描述，从而得到数学模型。对数学模型，在计算机上研究各参数改变对过程影响。数学模拟放大法以过程参数间定量关系为基础，能进行高倍数放大，缩短放大周期。

化学工艺制药学中试放大和生产工艺专家讲座第8页数学模型方法分析过程机理物理模型数学模型模型参数合理简化法描述数学方数学方法求解试验化学工艺制药学中试放大和生产工艺专家讲座第9页数学模型方法用途过程设计计算设备设计计算属于半理论半经验研究方法，已逐步成为主要研究方法。化学工艺制药学中试放大和生产工艺专家讲座第10页中试放大研究中试放大是对已确定工艺路线进行实践性审查。不但要考查产品质量和经济效益，而且要考查工人劳动强度和环境保护。化学工艺制药学中试放大和生产工艺专家讲座第11页1.生产工艺路线确实认和复审例：抗癌药品氮芥（chlormethine，5-6）曾用乙醇做溶剂精制，所得产品熔程长，杂物较多，质量难以确保。中试放大时，改变氯化反应条件和提纯方法，先用无水乙醇溶解，再加入非极性溶剂二氯乙烷，使其结晶析出，从而处理了产品质量问题。

化学工艺制药学中试放大和生产工艺专家讲座第12页

例：硝基苯电解还原生成对氨基酚，深入反应制备对乙酰氨基酚（paracetamol，扑热息痛，5-7）

化学工艺制药学中试放大和生产工艺专家讲座第13页2.设备材质与形式选择3.搅拌器形式与搅拌速度考查例:由儿茶酚与二氯甲烷和固体烧碱在含有少许水分DMSO存在下，反应合成小檗碱（berberine，黄连素，5-8）中间体胡椒环（5-9）化学工艺制药学中试放大和生产工艺专家讲座第14页4.反应条件深入研究比如，磺胺对甲氧嘧啶（sulfametoxydiazine，磺胺-5-甲氧嘧啶，5-10）合成甲氧基乙醛缩二甲醇（5-11），氯乙醛缩二甲醇（5-12）化学工艺制药学中试放大和生产工艺专家讲座第15页5.工艺流程与操作方法确实定6.原辅材料和中间体质量监控

(1)原辅材料、中间体物理性质和化工参数测定

(2)原辅材料、中间体质量标准制订。

化学工艺制药学中试放大和生产工艺专家讲座第16页第二节物料衡算一、物料衡算理论基础物料衡算—是研究某一个体系内进、出物料及组成改变，即物料平衡。所谓体系就是物料衡算范围，能够是一个设备或多个设备，能够是一个单元操作或整个化工过程。

物料衡算理论基础为质量守恒定律：进入反应器物料量－流出反应器物料量－反应器中转化量＝反应器中积累量

化学工艺制药学中试放大和生产工艺专家讲座第17页物料衡算有两种情况：

①

针对已经有生产设备和装置，利用实际测定数据，计算出一些不能直接测定物料量。利用计算结果，对生产情况进行分析和判断，提出改进办法；也可用于检验原料利用率和“三废”处理情况。

②

为了设计一个新设备或装置，依据设计任务，先作物料衡算，再经能量平衡求出设备或过程热负荷，从而确定设备尺寸及整个设备流程。化学工艺制药学中试放大和生产工艺专家讲座第18页二、确定物料衡算计算基准及每年设备操作时间1.物料衡算基准通常采取基准有：

1)以每批操作为基准，适合用于间歇操作设备、标准或定型设备物料衡算，化学制药产品生产间歇操作居多。

2)以单位时间为基准，适合用于连续操作设备物料衡算。

3)以每千克产品为基准，以确定原辅材料消耗定额。2.每年设备操作时间车间每年设备正常开工生产天数普通以330天计算，其中余下36天作为车间检修时间。化学工艺制药学中试放大和生产工艺专家讲座第19页三、搜集相关计算数据和物料衡算步骤1.搜集相关计算数据反应物配料比，原辅材料、半成品、成品及副产品等浓度、纯度或组成，车间总产率，阶段产率，转化率。2.转化率对某一组分来说，反应物所消耗物料量与投入反应物料量之比简称该组分转化率。普通以百分率表示。化学工艺制药学中试放大和生产工艺专家讲座第20页4.选择性各种主、副产物中，主产物所占分率。3.收率（产率）某主要产物实际收量与投入原料计算理论产量之比值，也以百分率表示。化学工艺制药学中试放大和生产工艺专家讲座第21页例甲氧苄氨嘧啶生产中由没食子酸经甲基化反应制备三甲氧苯甲酸工序，测得投料没食子酸（1)25.0kg，未反应没食子酸2.0kg，生成三甲氧苯甲酸（2）24.0kg，求选择性和收率化学工艺制药学中试放大和生产工艺专家讲座第22页四、车间总收率车间总收率为各个工序收率乘积。五、物料计算步骤1)搜集和计算所必需基本数据。2)列出化学反应方程式，包含主反应和副反应；依据给定条件画出流程简图。3)选择物料计算基准。4)进行物料衡算5)列出物料平衡表（1）输入与输出物料平衡表（2）三废排量表（3）计算原辅材料消耗定额（kg）化学工艺制药学中试放大和生产工艺专家讲座第23页例1硝化混酸配制过程物料衡算。已知混酸组成为H2SO446%(质量百分比，下同)、HNO346%、H2O8%，配制混酸用原料为92.5%工业硫酸、98%硝酸及含H2SO469%硝化废酸。试经过物料衡算确定配制1000kg混酸时各原料用量。为简化计算，设原料中除水外其它杂质可忽略不计。物理过程物料衡算化学工艺制药学中试放大和生产工艺专家讲座第24页

解：混酸配制过程可在搅拌釜中进行。以搅拌釜为衡算范围，绘出混酸配制过程物料衡算示意图。图中为92.5%硫酸用量，为98%硝酸用量，为含69%硫酸废酸用量。硝化混酸1000kg

混酸配制搅

拌

釜图1混酸配制过程物料衡算示意图化学工艺制药学中试放大和生产工艺专家讲座第25页

对HNO3进行物料衡算得0.98=0.46

1000(a)

对H2SO4进行物料衡算得0.925+0.69=0.46

1000(b)

对H2O进行物料衡算得0.02+0.075+0.31=0.08

1000(c)化学工艺制药学中试放大和生产工艺专家讲座第26页表1混酸配制过程物料平衡表输

入物料名称工业品量/kg质量组成/%输

出物料名称工业品量/kg硝酸469.4HNO3：98H2O：2硝化混酸1000H2SO4：46HNO3：46H2O：8硫酸399.5H2SO4：92.5H2O：7.5废酸131.1H2SO4：69

H2O：31总计1000

总计1000

质量组成/%化学工艺制药学中试放大和生产工艺专家讲座第27页例2拟用连续精馏塔分离苯和甲苯混合液。已知混合液进料流量为200kmol

h-1，其中含苯0.4(摩尔分率，下同)，其余为甲苯。若要求塔底釜液中苯含量不高于0.01，塔顶馏出液中苯回收率不低于98.5%，试经过物料衡算确定塔顶馏出液、塔釜釜液流量及组成，以摩尔流量和摩尔分率表示。化学工艺制药学中试放大和生产工艺专家讲座第28页图2苯和甲苯混合液精馏过程物料衡算

解：以连续精馏塔为衡算范围,绘出物料衡算示意图。图中F为混合液进料流量,D为塔顶馏出液流量,W为塔底釜液流量,x为苯摩尔分率。图中共有3股物料，3个未知数，需列出3个独立方程。F=200kmol.

h-1xF=0.4D,xDW,xW=0.01化学工艺制药学中试放大和生产工艺专家讲座第29页对全塔进行总物料衡算得

(a)对苯进行物料衡算得

(b)由塔顶馏出液中苯回收率得

(c)联解式(a)、(b)和(c)得

=80kmol

h-1，=120kmol

h-1，=0.985化学工艺制药学中试放大和生产工艺专家讲座第30页表2苯和甲苯精馏过程物料平衡表摩尔组成/%

苯：0.985甲苯：0.015

苯：0.01甲苯：0.99输

入物料名称流量/kmol

h-1摩尔组成/%输

出物料名称流量/kmol

h-1苯和甲苯混合液200

苯：0.4甲苯：0.6馏出液80釜液120总计200

总计200

化学工艺制药学中试放大和生产工艺专家讲座第31页例3甲苯用浓硫酸磺化制备对甲苯磺酸。已知甲苯投料量为1000kg，反应产物中含对甲苯磺酸1460kg，未反应甲苯20kg。试分别计算甲苯转化率、对甲苯磺酸收率和选择性。化学过程物料衡算化学工艺制药学中试放大和生产工艺专家讲座第32页解：化学反应方程式为

分子量929817218则甲苯转化率为对甲苯磺酸收率为对甲苯磺酸选择性为化学工艺制药学中试放大和生产工艺专家讲座第33页

一些反应过程,主要反应物经一次反应转化率不高,甚至很低,但未反应主要反应物经分离回收后可循环套用,此时转化率有单程转化率和总转化率之分。例5用苯氯化制备一氯苯时，为降低副产二氯苯生成量，应控制氯消耗量。已知每100mol苯与40mol氯反应，反应产物中含38mol氯苯、1mol二氯苯以及61mol未反应苯。反应产物经分离后可回收60mol苯，损失1mol苯。试计算苯单程转化率和总转化率。化学工艺制药学中试放大和生产工艺专家讲座第34页解：苯单程转化率为设苯总转化率为xT，则

可见，对于一些反应，主要反应物单程转化率能够很低，但总转化率却能够提升。化学工艺制药学中试放大和生产工艺专家讲座第35页例6在间歇釜式反应器中用浓硫酸磺化甲苯生产对甲苯磺酸，其工艺流程如图3-11所表示，试对该过程进行物料衡算。已知批投料量为：甲苯1000kg，纯度99.9%(wt%，下同)；浓硫酸1100kg，纯度98%；甲苯转化率为98%，生成对甲苯磺酸选择性为82%，生成邻甲苯磺酸选择性为9.2%，生成间甲苯磺酸选择性为8.8%；物料中水约90%经连续脱水器排出。另外，为简化计算，假设原料中除纯品外都是水，且在磺化过程中无物料损失。

间歇操作过程物料衡算化学工艺制药学中试放大和生产工艺专家讲座第36页解：以间歇釜式反应器为衡算范围，绘出物料衡算示意图。图4-3甲苯磺化过程物料衡算示意图原料甲苯：1000kg

纯度99.9%

浓硫酸：1100kg

纯度98%磺化液

脱水器排水

甲苯磺化釜化学工艺制药学中试放大和生产工艺专家讲座第37页

图中共有4股物料，物料衡算目标就是确定各股物料数量和组成，并据此编制物料平衡表。对于间歇操作过程，常以单位时间间隔(一个操作周期)内投料量为基准进行物料衡算。化学工艺制药学中试放大和生产工艺专家讲座第38页原料甲苯中甲苯量为：1000

0.999=999kg原料甲苯中水量为：1000-999=1kg浓硫酸中硫酸量为：1100

0.98=1078kg浓硫酸中水量为：1100-1078=22kg进料总量为：1000+1100=2100kg，其中含甲苯999kg，硫酸1078kg，水23kg。化学工艺制药学中试放大和生产工艺专家讲座第39页出料：反应消耗甲苯量为：999

98%=979kg

未反应甲苯量为：999-979=20kg主反应副反应I

分子量929817218副反应II化学工艺制药学中试放大和生产工艺专家讲座第40页反应生成对甲苯磺酸量为：kg

反应生成邻甲苯磺酸量为：kg

反应生成间甲苯磺酸量为：kg

反应生成水量为：kg

化学工艺制药学中试放大和生产工艺专家讲座第41页经脱水器排出水量为：(23+191.5)

90%=193.1kg磺化液中剩下水量为：(23+191.5)-193.1=21.4kg反应消耗硫酸量为：未反应硫酸量为：1078-1042.8=35.2kg磺化液总量为：1500.8+168.4+161.1+20+35.2+21.4=1906.9kg化学工艺制药学中试放大和生产工艺专家讲座第42页表4-3甲苯磺化过程物料平衡表输

入物料名称质量/kg质量组成/%纯品量/kg原料甲苯1000甲苯99.9999水0.11浓硫酸1100硫酸98.01078水2.022总计2100

2100输

出磺化液1906.9对甲苯磺酸78.71500.8邻甲苯磺酸8.83168.4间甲苯磺酸8.45161.1甲苯1.0520.0硫酸1.8535.2水1.1221.4脱水器排水193.1水100193.1总计2100

2100化学工艺制药学中试放大和生产工艺专家讲座第43页例7在催化剂作用下，乙醇脱氢可制备乙醛，其反应方程式为

已知原料为无水乙醇(纯度以100%计)，流量为1000kg

h-1，其转化率为95%，乙醛收率为80%，试对该过程进行物料衡算。同时存在副反应

连续操作过程物料衡算

化学工艺制药学中试放大和生产工艺专家讲座第44页解：以反应器为衡算范围，绘出物料衡算示意图。图4-4乙醇催化脱氢制乙醛过程物料衡算示意图

乙醇：1500kg

纯度100%产物乙醇催化脱氢制乙醛反应器

化学工艺制药学中试放大和生产工艺专家讲座第45页

图中仅有1股进料和1股出料，且进料乙醇数量和组成为已知，所以，物料衡算目标就是为了确定出料组成。该过程为连续操作过程，以单位时间，即1h内进料量为基准进行物料衡算比较方便。化学工艺制药学中试放大和生产工艺专家讲座第46页主反应方程式为:

副反应方程式为:分子量46442分子量

2

46=92882

2=4化学工艺制药学中试放大和生产工艺专家讲座第47页出料：乙醇流量为乙醛流量为乙酸乙酯流量为

氢气流量为

或

kg

h-1kg

h-1kg

h-1kg

h-1kg

h-1化学工艺制药学中试放大和生产工艺专家讲座第48页表4-4乙醇催化脱氢过程物料平衡表输

入物料名称流量/kg

h-1输

出物料名称流量/kg

h-1质量组成/%乙醇1000100乙醇50.05.0乙醛727.072.7乙酸乙酯181.718.2氢气41.34.1总计1000100总计1000100.0质量组成/%化学工艺制药学中试放大和生产工艺专家讲座第49页

例8蒽醌用混酸硝化后所得硝化液组成为：硝基蒽醌5.6%(质量百分比，下同)、H2SO434.5%、HNO36.7%、H2O53.2%。拟采取含量为18%、密度为932kg

m-3氨水将硝化液中和至pH=7。已知每批操作硝化液投料量为3000kg，硝化液密度为1170kg

m-3，，试对硝化液中和过程进行物料衡算。为简化计算，假设中和前后物料总体积保持不变。含有化学平衡物料衡算化学工艺制药学中试放大和生产工艺专家讲座第50页

解：以中和反应器为衡算范围，绘出物料衡算示意图，如图4-5所表示。中和液硝化液:3000kg18%氨水中和反应器图4-5蒽醌硝化液中和过程物料衡算示意图化学工艺制药学中试放大和生产工艺专家讲座第51页硝化液总量为：3000kg，其中含硝基蒽醌量为：3000

5.6%=168kg硫酸量为：3000

34.5%=1035kg硝酸量为：3000

6.7%=201kg水量：3000

53.2%=1596kg化学工艺制药学中试放大和生产工艺专家讲座第52页H2SO4中和反应方程式为：分子量982

17=34132反应生成硫酸铵量为：

kgNH3消耗量为：

kg化学工艺制药学中试放大和生产工艺专家讲座第53页HNO3中和反应方程式为：

分子量631780反应生成硝酸铵量为：NH3消耗量为：化学工艺制药学中试放大和生产工艺专家讲座第54页

中和反应中18%氨水消耗量为：

kg

18%氨水体积为：

m3化学工艺制药学中试放大和生产工艺专家讲座第55页pH=7时溶液中氨量计算：平衡方程式为式中[H+]=10-7

硝化液体积为则mol

L-1故mol

L-1化学工艺制药学中试放大和生产工艺专家讲座第56页需过量氨水量为其中含NH3量为需加入氨水总量其中含NH3量为含水量为故溶液中水总量为化学工艺制药学中试放大和生产工艺专家讲座第57页表4-5蒽醌硝化液中和过程物料平衡表输入物料名称质量/kg质量组成/%纯品量/kg硝化液3000硝基蒽醌5.6168硫酸34.51035硝酸6.7201水53.21596氨水2309氨(NH3)18416水821893总计53095309输出中和液5309硝基蒽醌3.2168硫酸铵26.31394.1硝酸铵4.8255.2水65.73489氨(NH3)0.02.3误差0.00.4总计53095309化学工艺制药学中试放大和生产工艺专家讲座第58页第三节生产工艺规程一、生产工艺规程主要作用1.生产工艺规程是组织工业生产指导性文件2.生产工艺规程是生产准备工作依据3.生产工艺规程是新建和扩建生产车间或工厂基本技术条件化学工艺制药学中试放大和生产工艺专家讲座第59页二、生产工艺规程基本内容生产工艺规程内容包含：品名，剂型，处方，生产工艺操作要求，物料