含苯并1,1-二氧代噻嗪结构的芳氨基丁基吡啶类alk抑制剂的合成

含苯并1,1-二氧代噻嗪结构的芳氨基丁基吡啶类alk抑制剂的合成

随着对非小细胞肺癌（gsc）发病机制的深入研究，对肺癌诱导基因的分子靶点治疗已成为肺癌的重要治疗手段。色瑞替尼(ceritinib)是由诺华公司研发的首个ALK抑制剂,于2015年被批准作为ALK阳性转移性NSCLC患者的二线治疗药物1-甲氧基-4-氟硝基苯作者自行设计的目标化合物的合成路线见图2:以2,6-二氯-3-硝基吡啶(1)为原料,经O-烃化、N-烃化、硝基还原反应制得侧链4a~4g;以间硝基苯胺(5)为原料,经酰化、N-烃化、还原反应制得侧链8a~8c;以2-甲氧基-4-氟硝基苯(9)为原料,经S-烃化(10)、还原反应制得侧链11。以2-氟硝基苯(12)为原料,与巯基乙醇进行S-烃化(13)、羟基氯代(14)、过氧化氢氧化(15)、铁酸还原(16)及分子内环合得到中间体17,17与2,4,5-三氯嘧啶经N-烃化反应得到关键中间体4-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4-b]1,1-二氧代噻嗪(18),18分别与侧链4a~4g、8a~8c及11发生N-烃化反应得到目标化合物Ⅰ2合成实验化合物熔点采用北京泰克有限公司X-4数字显示熔点测定仪测定(温度未经校正);2.16化合物2的合成将20.0g(0.10mol)2,6-二氯-3-硝基吡啶(1)溶于100mL四氢呋喃(THF)中,加入4mL(0.10mol)甲醇,冰水浴下分批加入质量分数60%氢化钠4.6g(0.11mol),室温反应6h。将反应液缓慢倒入1L水中,搅拌30min。抽滤,所得黄色固体经硅胶柱色谱分离(石油醚-乙酸乙酯,体积比500∶1)制得14.0g化合物2a,收率为71.8%。ESI-MSm/z:188.9[M+H]同法,以2,6-二氯-3-硝基吡啶(1)和异丙醇(8mL)为原料制得6-氯-2-异丙氧基-3-硝基吡啶(2b)17.9g,收率为83.1%。ESI-MSm/z:217.0[M+H]2.22状仲胺5.6mm将1.0g(5.3mmol)中间体2a或2b溶于10mLTHF中,加入1.5g(10.6mmol)碳酸钾和不同的环状仲胺(10.6mmol),升温至50℃反应3h。冷却至室温,将反应液倒入50mL水中,乙酸乙酯萃取(50mL×3),合并有机相,用饱和氯化钠溶液洗涤一次,无水硫酸钠干燥,抽滤,蒸干滤液,得到中间体2-烷氧基-3-硝基-6-取代吡啶3a~3g。6-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-3-硝基吡啶(3a):收率为87.4%,ESI-MSm/z:267.2[M+H]2.32侧链化合物4g4g的合成向20mL甲醇中加入质量分数10%的钯碳0.1g和中间体3a~3g(3.8mmol),通入氢气,室温反应4h。反应完毕,抽滤,蒸干滤液,得到侧链化合物4a~4g。6-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-3-氨基吡啶(4a):收率为92.6%,ESI-MSm/z:237.2[M+H]2.42氯乙酰氯的制备将5.0g(40mmol)间硝基苯胺(5)和10.0g(80mmol)碳酸钾溶于50mL丙酮中,置冰水浴中搅拌,缓慢滴加5mL(50mmol)氯乙酰氯,滴毕,室温下继续搅拌反应4h。反应完毕后将反应液倒入水中,搅拌30min,抽滤,滤饼真空干燥,得到灰色固体(6)7.6g,收率为97.8%。ESI-MSm/z:215.1[M+H]2.5a7c的合成室温下,将1.0g(4.7mmol)化合物6、不同环状仲胺(14.0mmol)、1.3g(9.4mmol)碳酸钾加入10mLTHF中,室温搅拌反应5h。反应完毕后将反应液倒入水中,搅拌,抽滤,滤饼真空干燥,得到中间体7a~7c。2-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-(3-硝基苯基)乙酰胺(7a):收率为79.8%,ESI-MSm/z:293.2[M+H]2.6侧链化合物5a8c的合成向20mL甲醇中加入质量分数10%的钯碳0.1g和中间体7a~7c(3.8mmol),通入氢气,室温搅拌反应4h。反应完毕,抽滤,蒸干滤液,得到侧链化合物8a~8c。N-(3-氨基苯基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙酰胺(8a):收率为85.1%,ESI-MSm/z:263.2[M+H]2.72硫醇和碳酸钾的制备将30.0g(0.18mol)2-甲氧基-4-氟硝基苯(9)、24.0g(0.21mol)糠硫醇和48.5g(0.36mol)碳酸钾溶于300mLN,N-甲基甲酰胺(DMF)中,升温至100℃,搅拌反应10h。反应完毕,冷却至室温,将反应液倒入约2L水中,搅拌,析出大量黑黄色固体,抽滤,滤饼真空干燥,得到42.0g化合物10,收率为89.4%。ESI-MSm/z:266.0[M+H]2.84侧链化合物11的合成向20mL甲醇中加入质量分数10%的钯碳和1.0g(3.8mmol)10,通入氢气,室温搅拌反应4h。反应完毕,抽滤,蒸干滤液,得到侧链化合物11,收率为90.0%。ESI-MSm/z:236.0[M+H]2.92化合物33的合成将30.0g(0.21mol)2-氟硝基苯(12)、18.3g(0.23mol)巯基乙醇和58.7g(0.42mol)碳酸钾溶于300mLDMF中,升温至110℃,搅拌反应10h。反应完毕,冷却至室温,将反应液倒入大量水(约2L)中,搅拌1h,析出大量黄色固体,抽滤,滤饼真空干燥,得到40.0g化合物13,收率为94.5%。ESI-MSm/z:200.0[M+H]2.10-氯-2-3-甲基苯磺酸氧基甲基-4-甲基苯磺酸酯的合成将10.0g(50mmol)化合物13溶于100mL甲苯中,升温至50℃,缓慢滴加氯化亚砜11mL(0.15mol),滴毕,升温至80℃搅拌反应10h。反应完毕,冷却至室温,将反应液蒸干,加入100mL水搅拌1h。抽滤,滤饼真空干燥,得到10.2g亮黄色固体(14),收率为93.3%。ESI-MSm/z:218.2[M+H]2.11双氧水为复合剂的制备将10.9g(50mmol)化合物14溶于100mL冰醋酸中,升温至50℃,缓慢滴加质量分数30%的双氧水59.5g(0.15mol),滴毕,升温至100℃搅拌反应10h。反应完毕,冷却至室温,将反应液倒入1L水中,搅拌1h。抽滤,滤饼真空干燥,得到11.1g浅黄色固体(15),收率为89.2%。ESI-MSm/z:250.0[M+H]2.122-[2-氯仿磺酰胺基]苯乙二醇16的制备将11.6g(0.2mol)铁粉和盐酸2.19mL(9.6mol·L2.13-3-甲基苯基-3,4,5-三氯呋喃的制备通法将10.0g(50mmol)化合物16、20.7g(0.15mol)碳酸钾溶于100mLDMF中,升温至100℃,搅拌反应5h。反应完毕,冷却至室温,将反应液倒入水(约800mL)中,搅拌,析出大量灰色固体,抽滤,滤饼真空干燥,得到4.0g化合物17,收率为55.0%。ESI-MSm/z:182.1[M-H]将1.0g(5.5mmol)化合物17溶于20mLDMF中,冰浴下于20min内分批加入质量分数60%氢化钠0.66g(20mmol),搅拌0.5h。缓慢滴入1.2g(6.6mmol)2,4,5-三氯嘧啶,于0~5℃搅拌反应5h。反应完毕后将反应液倒入水中,析出淡黄色固体,抽滤,滤饼经硅胶柱色谱分离,得到0.9g白色固体(18),收率为50.1%。ESI-MSm/z:329.8[M+H]2.15化合物5的合成分别将侧链中间体4a~4g、8a~8c和11(1.5mmol)溶于异丙醇中,加入0.1g(0.6mmol)对甲苯磺酸及0.2g(0.6mmol)化合物18,升温至80℃反应24h。待反应液冷却至室温,蒸干反应液,加入50mL水,搅拌,用饱和碳酸氢钠水溶液调pH值为7,二氯甲烷萃取(50mL×3),合并有机相,用饱和氯化钠溶液洗涤一次,无水硫酸钠干燥,抽滤,蒸干滤液,硅胶柱色谱分离得到目标化合物Ⅰ2.16甲醛溶液配制分别将不同的环状仲胺(0.8mmol)、0.1mL(0.8mmol)甲醛水溶液置于5mL冰醋酸中,备用;将0.2g(0.4mmol)化合物Ⅰ合成的15个目标化合物的收率、熔点及波谱数据见表1。3体外ht-pcr活性评价以色瑞