3.生物药剂学-非口服给药的吸收

第三章非口服给药的吸收注射给药口腔黏膜给药皮肤给药鼻黏膜给药肺部给药直肠与阴道给药眼部给药

1.特点

优点：

⑴药效迅速，作用可靠,无首过效应，易于控制；

⑵适于不宜口服、口服不吸收或在胃肠道不稳定的药物；

⑶适于不宜口服给药的病人；

⑷局部作用、全身作用、长效作用、诊断疾病

缺点：

注射疼痛，误用或使用不当时难以纠正一、注射给药2．给药部位及吸收途径

⑴．静脉注射

⑵．肌内注射

⑶．皮下注射

⑷．皮内注射

⑸．其他部位注射一、注射给药静脉注射无吸收，注射后4分钟内血药浓度达最大，生物利用度为100%。最大容量小于50ml，需容量大时可静脉滴注。一般水溶液或水醇溶液（eg.睾酮）或乳剂。最理想的注射部位为前臂内侧的近端大静脉。肌内注射容量2-5ml;溶媒为水、复合溶剂或油。长效注射剂用油溶液、混悬剂过程：经结缔组织扩散，再经毛细血管和淋巴进入血液循环。注射部位与疗效有关（血流量愈大吸收愈多）。皮下与皮内注射1、皮下注射：量1-2ml。过程：经结缔组织扩散，再经毛细血管进入血液循环。由于皮下组织血管较少，血流速度比肌肉组织慢，药物吸收慢（胰岛素、植入剂）2、皮内注射：量0.1-0.2ml。药物注入真皮下，很难进入血液循环（皮肤诊断与过敏试验）。动脉注射使药物靶向分布于某特殊组织或器官抗癌药经动脉作区域性滴注，用于肿瘤治疗具有提高疗效降低毒性的优点鞘内注射：药物经血流向中枢神经系统转运时经过血-脑屏障。可用于克服血脑屏障,(如治疗结核性脑膜炎。）

3．影响注射给药吸收的因素

⑴生理因素

①注射部位血流状态的影响：

上臂三角肌>大腿外侧肌>臀大肌

②淋巴液的流速

水溶性大分子药物、油溶液型注射药物

③促进吸收因素：按摩，热敷，运动，药物一、注射给药（2）药物的理化性质

毛细血管组织液“分子量”毛细淋巴管混悬型注射剂：药物的脂溶性、解离状态。蛋白结合作用。（3）剂型因素

溶出速度：水溶液>水混悬液>油溶液>水包油乳剂>油包水乳剂>油混悬液一、注射给药

1.给药特点

①无首过效应；

②避开胃肠道的降解作用；

③给药方便；

④起效迅速；

⑤无痛无刺激，患者耐受性好2.剂型

①局部用药：

溶液剂,混悬剂,漱口剂,气雾剂,膜剂,口腔片剂

②全身用药：

舌下片，粘附片，贴剂二、口腔粘膜给药3.口腔粘膜的结构和生理咀嚼粘膜25％:硬腭和牙龈表面

角质化上皮内衬粘膜60％:舌背以外的口腔组织表面

未角质化

特性粘膜15％:舌背部

角质化和未角质化角质化上皮口腔的保护屏障粘膜通透性舌下粘膜>颊粘膜>牙龈,腭粘膜大多数药物以单纯扩散方式吸收。二、口腔粘膜给药

舌下粘膜、颊粘膜大量毛细血管——颈内静脉——全身循环

这两部分粘膜未角质化，吸收速度快，没有肝脏首过作用。如：硝酸甘油舌下给药1~2min起效。唾液：99%水分、酶；pH5.8~7.4

冲洗作用；代谢作用二、口腔粘膜给药4.影响口腔粘膜吸收因素生理因素剂型因素二、口腔粘膜给药生理因素口腔粘膜角质化上皮相对较薄，但其表面由20多层充满角蛋白结晶的鳞状上皮构成，细胞间通过纤维连接，形成了药物穿透屏障。口腔粘膜中渗透能力有区别：

舌下>颊粘膜>牙齿粘膜和腭粘膜唾液：99%水分、酶冲洗作用；代谢作用剂型因素油/水分配系数40~2000范围内药物适于舌下给药。

>2000亲脂性强，药物在唾液中很难达到足够高浓度

<40脂溶性差，药物不被吸收。分子型较离子型易透过水溶性离子型药物能通过细胞间途径吸收，吸收速度取决于分子量大小，小于75-100的小分子能迅速透过口腔粘膜。吸收促进剂：金属离子螯合剂，脂肪酸、胆酸盐、表面活性剂。三、皮肤给药表皮、真皮、皮下组织表皮最外层为角质层，具有类脂厚膜，为皮肤的屏障真皮由结缔组织构成，平均厚度为1-2mm，毛发、毛囊、皮脂腺等附属器于其中，具丰富的血管和神经。药物在皮肤内转运的过程透过角质层和表皮进入真皮，被毛细血管吸收进入血液循环为主要途径。通过皮肤附属器，即通过毛囊、皮脂腺和汗腺。①药物质层和表皮真皮毛细血管体循环（主要途径）②药物附属器（毛囊、汗腺等）体循环影响药物经皮渗透的因素生理因素剂型因素给药系统性质透皮吸收促进剂离子导入技术三、皮肤给药生理因素渗透性:阴囊>耳后>腋窝区>头部>手臂>腿部>胸部皮肤的水化能改变皮肤的渗透性。当皮肤用塑料或软膏后，防水分蒸发，汗在皮肤内积蓄，使角质层密度降低，渗透性变大。微生物及代谢酶代谢作用：设计前体药物。合成渗透性大的前体药物，通过皮肤时代谢，继而进入体循环。药物积蓄，主要在角质层。亲脂性药物在角质层形成高浓度，有利于药物发挥作用。皮肤病变渗透性改变。如皮肤溃烂、烧烫伤、皮肤炎症药物的理化性质首选剂量小、药理作用强的药物。

分子量大于600的物质较难透过角质层。一般而言，脂溶性药物较水溶性药物容易通过角质层屏障.

但脂溶性太强的药物也难以透过亲水性的活性表皮和真皮层。（药物的透皮速率与分配系数不成正比关系，往往呈抛物线关系。）给药系统性质

药物从给药系统中越容易释放，

则越有利于经皮吸收。

基质对药物的亲和力药物在介质中的溶解度如：氢化可的松+不同浓度丙二醇水溶液小鼠离体皮肤透皮试验：丙二醇浓度增大，氢化可的松溶解度减小，透皮速率减小

透皮吸收促进剂有机溶剂类：乙醇、丙二醇、醋酸乙酯、二甲基亚砜有机酸和脂肪醇类：油酸、月桂醇、月桂氮卓酮及同系物表面活性剂:吐温、二甲亚砜等角质保湿剂：尿素、水杨酸及萜烯类

离子导入技术利用直流电流将离子型药物由电极定位导入皮肤、肌肉组织或血液系统的生物物理方法。如胰岛素传统方法为皮下注射，现在可应用离子导入技术，使降糖作用持续更长时间。经皮吸收的研究方法1.应用制剂

溶液剂，混悬剂，凝胶剂，气雾剂，喷雾剂，吸入剂

2.特点:

1）鼻腔分布大量微纤毛，黏膜吸收面积大，毛细血管丰富，渗透性强；

2）避开首过作用及消化道内的代谢、降解；

3）生物利用度高，理想的取代注射给药的全身给药途径；

4）给药方便；

5）比较敏感，受外界环境因素、疾病影响黏膜。四、鼻粘膜给药鼻黏膜的生理特征

（1）有效吸收面积大，毛细血管丰富，药物的渗透性能高，吸收迅速。（2）药物鼻腔毛细血管体循环首过效应、胃肠道代谢、胃肠液降解等作用。（3）黏液随纤毛的运动、黏液粘度影响吸收。（4）黏液的pH值，蛋白水解酶。影响鼻粘膜吸收的因素生理因素（黏膜的生理特征）剂型因素（脂溶性、解离度、分子量、粒子大小、吸收促进剂）生理因素吸收途径：*细胞的脂质通道、细胞间的水性孔道血管丰富，避免首过作用、胃肠道的影响外界环境、病理状态影响血液循环、分泌机制鼻腔的分泌物富含多种酶类鼻黏膜纤毛的同步运动剂型因素

（一）脂溶性和解离度脂溶性药物易吸收分子型药物较离子型药物易吸收鼻粘膜吸收主要途径为渗透通过细胞脂质膜，吸收速度接近于静脉注射。（二）分子量和粒子大小分子量大小

<1000的药物较易吸收。>1000的药物吸收明显降低。如：胰岛素（5200）吸收量约为15％葡聚糖（70000）吸收量为3％可溶性药物以溶液剂或气雾剂给药吸收良好。不溶性药物的粒子大小与其在鼻中分布位置有关。

>50μm一进入鼻腔即沉积，不能达吸收部位

<2μm的粒子又可能被气流带入肺中粒径应为2-20μm。局部作用药为避免肺吸收，粒径应大于10μm.吸收促进剂改善多肽类、蛋白质类药物的吸收表面活性剂及胆酸盐等如：二甲基环糊精可使胰岛素在鼻腔吸收接近100%。选择辅料时，除了考虑增强药物的吸收外，还要避免对鼻粘膜的伤害。（①改变膜结构，增加流动性通透性；②降低鼻黏液粘度；③酶抑制剂减少蛋白水解酶对多肽蛋白质药物的降解）1.适宜剂型

气雾剂,吸入剂,喷雾剂

2.特点

吸收迅速，没有肝首过效应；

药物从肺部吸收是被动扩散；

局部、全身治疗。

3.影响吸收的因素

①脂溶性②分子量③粒子大小、形状

五、肺部给药五、肺部给药呼吸器官的结构肺泡3～4亿个，总面积100m2。肺泡壁由单层上皮细胞组成、并与毛细血管紧密相连。呼吸道各级不断进行分支，越来越细，药物粒子受到呼吸道管壁上纤毛影响，出现不同阶段的停留；呼吸频率的快慢呼吸量的多少如：呼吸浅而快，到达气管、支气管；呼吸深而满，到达肺泡；不同治疗目的，要求药物到达部位也不同五、肺部给药药物在肺中吸收好，无肝首过作用。

如：吸入异丙肾上腺素气雾剂，1～2分钟即可发挥平喘作用五、肺部给药肺泡表面积巨大、毛细血管丰富、转运距离极小影响肺部药物吸收的因素1、药物粒子在气道中的沉积

气溶胶剂的特性、肺通气参数、呼吸道生理结构。肺部给药时，粒子大小决定药物能否达到并保持在肺泡中。太大，不能进入呼吸道达肺泡太小，沉降速度慢，很容易通过呼气呼出。吸入气雾剂微粒0.5～7.5μm最合适。2、生理因素

呼吸道的直径、呼吸道的纤毛运动酶代谢作用、呼吸道黏膜的黏液层3、药物的理化性质（脂溶性、分子量）

脂溶性药物吸收好，小分子药物吸收快4、制剂因素（制剂处方、吸入装置等）六、直肠与阴道给药直肠pH7.3，肠缓冲容量较小（体液量约2-3ml），无绒毛，不是药物的主要吸收器官。根据栓剂引入直肠的深度不同，两种吸收途径：1.直肠上静脉门静脉肝脏全身循环

2.直肠中、下静脉直接进入血液循环（绕过肝脏）直肠部位的血液循环栓剂的吸收栓剂吸收影响因素

药物的脂溶性与解离度药物的溶解度与粒度基质的影响

油脂型基质中水溶性药易吸收；水溶性基质中油溶性药易吸收。

阴道给药

阴道栓、阴道片（泡腾片）、凝胶阴道血管分布丰富，有利于药物吸收。吸收机制也分为被动扩散的脂质通道和含水微孔通道两种。

从阴道粘膜吸收的药物，直接进入大循环，不受肝脏首过效应的影响。阴道粘膜与鼻粘膜一样，今后成为某些难吸收大分子药的有效吸收部位。七、眼部给药眼部吸收：指药物在眼内各部位的透过性。眼部制剂：滴眼液、眼膏剂、眼用膜剂等；局部作用（缩瞳、降低眼压等）全身