先天性肾上腺皮质增生症

先天性肾上腺皮质增生症CONTENTS定义01病因与分类02病理生理与临床表现03诊断与鉴别诊断04治疗与预后051定义定义先天性肾上腺皮质增生症（congentialadrenalhyperplasia,CAH）是一组由编码皮质激素合成必需基因突变致肾上腺皮质类固醇合成障碍所引起得疾病，为常染色体隐性遗传病。CAH主要病因在皮质醇合成过程中，由于酶缺陷引起皮质醇合成不足，继发下丘脑和垂体ACTH代偿性分泌增加，导致肾上腺皮质增生。肾上腺皮质合成三种激素所涉及的酶17α-羟化酶（CYP17）21-羟化酶（CYP21）20，22碳裂链酶3β-羟类固醇脱氢酶（3β-HSD）11β-羟化酶（CYP11B）前述酶缺陷均可导致CAH010203临床上，以21-羟化酶缺陷症最常见（90%以上）CYP11缺陷症次之（5%-8%），再其次是3β-HSD缺陷症CYP11缺陷症和类固醇激素合成急性调节蛋白（StAR）缺陷症非常罕见2病因与分类不同酶缺陷引起不同类型的CAH肾上腺皮质激素的前体物质为胆固醇，从胆固醇到皮质醇的生物合成需要胆固醇20，22裂链酶、CYP21、CYP11B、3β-HSD和CYP17除了3β-HSD外，其余都属于细胞色素氧化酶P450系编码这些酶基因中的任何一个发生突变都可导致酶活性缺陷CAH各临床类型酶的缺陷类型糖皮质激素缺乏醛固酮缺乏性激素缺乏CYP17、3β-HSD√√√CYP21、CYP11B√√分泌增高CYP18、18氧化酶正常√正常各类型CAH的遗传原因及临床特点3病理生理与临床表现肾上腺激素合成途径21-氢化酶缺陷症21羟化酶基因结构21羟化酶基因位点的结构是人类基因中最复杂和最容易致病的一种，在6p21.1的HLA位点区21-羟化酶基因有2个位点，即一个功能基因（CYP21B，又称CYP21A2），和一个非功能性假基因（CYP21A，又称CYP21A1P）75%-80%的21-羟化酶缺陷症是由于两种基因转位造成的，导致CYP21A1P假基因部分或全部替代CYP21A2，使突变基因编码的P450c21蛋白减少或活性不足21-羟化酶缺陷症病理生理CYP21活性降低或丧失，孕酮和12-羟孕酮不能转化为DOC和11-去氧皮质醇，皮质醇合成减少123对下丘脑和腺垂体的反馈抑制作用减弱，ACTH分泌增加产生过量11-去氧皮质酮和11-去氧皮质醇部分通过17-羟孕酮/12，20裂链酶转而进入雄激素合成途径45若CYP21完全缺乏，则皮质醇分泌绝对不足；若缺陷不完全，则可通过ACTH分泌增加，代偿性使皮质醇分泌正常21-羟化酶缺陷症临床表现经典失盐型又可分为极度严重型、中度严重型和轻度型，前两者合称为经典型，轻度为非经典型17-羟孕酮是诊断21-羟化酶缺陷症的主要指标，一般用质谱法测定经典失盐型以盐皮质醇缺乏/性发育障碍和雄激素增多为特征21-羟化酶缺陷症临床表现经典失盐型CAH，多为胎儿期起病，出生后表现为皮质醇缺乏症群，女性新生儿外生殖器男性化，并伴失盐症候群由于肾小管潴钠和排钾功能障碍，出现低钠、高钾和代谢性酸中毒；某些患者因皮质醇缺乏出现低血糖甚至肾上腺危象经典失盐型以盐皮质醇缺乏/性发育障碍和雄激素增多为特征21-羟化酶缺陷症临床表现成年男性CAH患者容易发生睾丸肾上腺残余组织肿瘤和男性不育症。ART主要位于肾上腺附近或睾丸下降的胚胎途径中，如腹腔血管丛、阔韧带、精索、睾丸或卵巢及肾脏。未经治疗者睾丸ART在高ACTH血症刺激下，容易恶变。经典失盐型以盐皮质醇缺乏/性发育障碍和雄激素增多为特征21-羟化酶缺陷症临床表现婴幼儿期：严重的女性男性化在出生后常被误认为是男婴。男性患儿在出生时外生殖器一般无异常，少数阴茎稍大，内生殖器发育正常。儿童期：患儿生长加速，骨龄超前，骨骺提前融合。女性患者月经稀发、不规则或闭经，多数患者不育，肌肉较发达，嗓音变粗，多毛，阴毛、腋毛提前出现中度单纯性男性化型表现21-羟化酶缺陷症临床表现青春期前及青春期：垂体促性腺激素对GnRH的反应可正常。经治疗的经典型女性患者60%有生育能力。非经典型生育能力轻度降低。成年期：因为卵巢或睾丸发育障碍，为经治疗的男性和女性均无生育功能。成年女性闭经、卵巢发育不全和男性化。成年男性高雄抑制LH和FSH分泌，睾丸不能发育成熟。中度单纯性男性化型表现21-羟化酶缺陷症临床表现中度单纯性男性化型表现尽管女性性生殖器发育有不同程度畸形，但性腺和内生殖器发育正常，无睾丸，故称为性发育障碍（XX-DSD，女性假两性畸形），予适当的糖皮质激素替代治疗和外生殖修复后可生育。21-羟化酶缺陷症临床表现轻型表现非经典型CAH患者21-羟化酶活性保存20%-50%，发病时间较晚（多见于年长儿童或青春期），因肾上腺过度增生代偿皮质醇不足，同时出现轻度雄激素分泌过多。非经典型患者症状较经典型轻微，性毛早现可作为重要的提示症状。11β-羟化酶缺陷症11β-羟化酶突变人类CYP11B有两种同工酶，即CYP11B1（11β羟化酶）和CYP11B2CYP11B1基因突变引起酶蛋白的结构和功能异常，可分为经典型和非经典型两类ACTH对CYP11B1基因表达的刺激作用比AT-2强得多，但对CYP11B2基因的转录无影响11β-羟化酶缺陷症临床表现大约2/3的经典型CYP11B缺陷症患者有高血压。少数患者在婴儿期可出现盐皮质激素缺乏的症状，如高钾、低钠和低血容量等。经典型CYP11B缺陷症的女性男性化表现发生机制与CYP21缺陷症类似，但男性化的程度与盐皮质激素即高血压的程度无相关性。患者出生时外生殖器一般正常。高血压伴失盐表现11β-羟化酶缺陷症临床表现CYP11B缺陷症特异性激素诊断指标包括血浆DOC、11-去氧皮质醇基础之及ACTH兴奋反应；也可测血17-羟孕酮、DEHA和∆4-A等，若在ACTH刺激下，上述激素明显升高，应考虑CYP11B缺陷症的诊断。与CYP21缺陷症不同，CYP11B缺陷症携带者ACTH兴奋试验后血浆CYP11B前体物质正常。雄激素过多伴高血压表现17α-羟化酶缺陷症17α-羟化酶突变17α羟化酶缺陷症（CYP17A缺陷症）极少见，属常染色体隐性遗传病，由编码该酶的CYP17基因突变引起CYP17在肾上腺和性腺中均参与类固醇激素的生物合成CYP17A基因突变，引起肾上腺皮质醇合成不足，从而使垂体分泌ACTH增多，进而导致盐皮质激素特别是皮质酮和11-去氧皮质酮合成增加17α-羟化酶缺陷症临床表现男性多表现为假两性畸形，外生殖器为幼稚女性型，有盲端阴道，而内生殖器为男性型，睾丸小且发育不良女性患者出生时正常，出生后则表现为第二性征不发育或原发性闭经男、女患者几乎均无阴毛和腋毛生长。青春期后，血FSH和LH均明显升高。骨龄落后，骨骺融合延迟去氧皮质酮过度分泌的表现3β-羟类固醇脱氢酶缺陷症3β-羟类固醇脱氢酶3β-HSD的作用是氧化和异构∆5-3β-羟类固醇的前体，使其转变为∆4-酮类固醇，这是形成所有活性类固醇激素的第一步3β-HSD缺陷症为常染色体隐性遗传病，由3β-HSD基因突变所致3β-HSD不仅存在于肾上腺皮质和性腺，也存在于胎盘、肝脏和几乎所有的外周组织中，但各组织中的酶活性不同3β-羟类固醇脱氢酶缺陷症男性患者虽然肾上腺外的3β-HSD可使DHEA转化为活性较强的雄激素，但其男性化不完全，为男性假两性畸形。多数在青春期有男性乳房发育女性患者中，大量的DEHA在外周转化为活性较强的雄激素，引起阴蒂肥大或阴唇阴囊皱襞融合多数3β-HSD缺陷症患者由于醛固酮分泌不足可有失盐表现，但其严重程度不能根据出生时外生殖器异常程度来判断经典型3β-HSD缺陷症P450氧化还原酶缺陷症P450氧化还原酶缺陷症临床表现大多数POR突变保留部分酶的功能。POR突变患者的表现各不相同，轻度者闭经和多囊卵巢，男性出现雄激素缺乏，严重者也可因激素紊乱而导致生殖器畸形。颅缝早闭、桡尺或桡肱骨早闭等类似Antley-Bixler综合征的骨骼表现也可能发生。一般来说，POR缺陷症患者并不存在盐皮质激素缺乏。胆固醇碳链酶缺陷症雄性类固醇激素生物合成的两条途径经典途径经典途径将17-羟孕酮羟化为去氢异雄酮（DHEA），进一步生成雄烯二酮或雄烯二醇，最后生成睾酮，在生殖器皮肤还进一步形成二氢睾酮该途径需要多种酶和辅因子的参与，如胆固醇侧链裂解酶（P450scc）、StAR、P450c17、3β-HSD、细胞色素b、17β-HSD3、5α-R2雄性类固醇激素生物合成的两条途径备用途径备用途径将17-羟孕酮羟化为17-羟二氢孕酮、17-羟-异孕烷孕酮、雄酮、雄脘二酮，最后生成二氢睾酮除经典途径酶之外，还需要5α-R1、还原型/氧化型3α-羟类固醇脱氢酶胆固醇碳链酶缺陷症StAR缺陷症是CAH中最严重和最少见的一种类型，极罕见，为常染色体隐性遗传性疾病StAR缺陷症可致所有类型类固醇激素合成受阻，其特征性病理改变为明显增生的肾上腺呈脂肪样外观，这是由于肾上腺皮质细胞中胆固醇和胆固醇酯大量堆积所致胆固醇碳链酶缺陷症临床表现StAR缺陷症出生时无异常，出生后第2周左右表现明显，可有严重失盐、拒奶、昏睡、呕吐、腹泻、脱水、体重下降、低血压、高尿钠、低钠、高钾和代谢性酸中毒还可有Addison病样色素沉着，极易感染所有患者出生时均表现为正常女性外生殖器，出生后均有性激素缺乏表现B超、CT或MRI可见肾上腺明显增大，肾脏因受压而向下移位4诊断与鉴别诊断各类型CAH的临床鉴别CAH类型失盐症群高血压女性男性化男性女性化CYP21缺陷症3/4典型无生长加速，青春期提前，多毛无3β-HSD缺陷症部分典型无出生时较轻或无，伴青春期提前，生长加速，多毛典型男性CYP11B缺陷症无多有典型女性出生时青春期提前，多毛，轻型患者月经紊乱无CYP17缺陷症无多有无男性（46，XY）StAR缺陷症均有无无男性（46，XY）表观皮质素还原酶缺陷症无无有-各类型CAH的实验室鉴别CAH类型∆5-17PDHEA17羟孕酮雄烯二酮睾酮DOCSCYP21缺陷症正常/↑正常/↑↑↑↑↑↑女性↑正常/↓正常/↓3β-HSD缺陷症正常/↑正常/↑正常/↑↑↑↑女性↑↑↑↑↑↑CYP11B缺陷症↑↑↑↑↑正常/↑正常/↑男性↓正常/↓正常/↓CYP17缺陷症↓↓/↓↓↓↓↓/↓↓↓/↓↓↓/↓↓↓/↑↓↓StAR缺陷症↓↓↓↓↓↓↓↓↓↓↓↓↓↓表观皮质素还原酶缺陷症-↑↑--↑↑-↓性发育障碍的病因鉴别DE多囊卵巢综合征Cushing综合征高泌乳素血症卵巢肿瘤特发性多毛症ABC性发育障碍的病因鉴别DEKlinefelter综合征5α-还原酶缺陷症混合性性腺发育不良X-性连锁先天性肾上腺发育不良母亲妊娠期使用雌激素ABC5治疗与预后CAH的治疗争议性治疗药物治疗未来治疗方向药物治疗糖皮质激素替代盐皮质激素替代性激素替代降压治疗应激时治疗0304050102糖皮质激素替代氢化可的松：8-15mg/m2，早晨2/3，下午1/3；应激时剂量增大2-5倍氢化可的松：8-15mg/m2，早晨2/3，下午1/3；应激时剂量增大2-5倍泼尼松：5-7.5mg，早晨5mg，下午2.5mg；泼尼松龙：3-7mg/qd，1-2次/天地塞米松：0.25-0.5mg/qd，1次/天应激时剂量增大2-5倍糖皮质激素替代治疗监测：替代过度：体重增加，向心性肥胖，皮肤紫纹，发育不良，骨密度下降替代不足：体重减轻，疲劳，高雄激素血症，高血压女性：监测月经周期，有无排卵男性：从青春期开始使用睾丸超声监测睾丸肾上腺组织；如果是阳性，则提供精子计数和活力评估，提出精子低温建议盐皮质激素替代氟化可的松：每日50-200ug，使血浆肾素活性处在中等正常范围内出生后6~12个月：每日12g氯化钠，分次随食物服用婴幼儿对盐皮质激素相对不敏感，其需要量甚至超过成人严重失盐者可每日静脉输入氢化可