氟伏沙明联合其他药物治疗强迫症的研究进展

氟伏沙明联合其他药物治疗强迫症的研究进展目录TOC\o"1-2"\h\z\u1氟伏沙明联合其他药物在强迫症治疗中的的应用及疗效 摘要强迫症主要表现为强迫行为和强迫思维，其主要特点是反复出现的想法或行为，明知过分或不合理但却难以控制；患者主观体验痛苦，需要通过重复确认来减轻痛苦，严重者会影响其社会功能。强迫症的病因复杂，包括遗传、神经-内分泌、个性特征、童年期的经历等，目前强迫症的治疗以氟伏沙明联合其他治疗药物占主导位置，本文依据现有的多样化氟伏沙明联合其它药物的治疗方案，从其应用及疗效、作用机制及安全可行性几个方面进行综述。关键词:氟伏沙明；强迫症；药物关于强迫症的病因，至今未有定论，可依据现有的研究我们发现其发病机制可能与脑内神经递质质分泌失衡有很大关系。因而相关药物治疗，对患者病情在一定程度上降低作用显著。脑内多种神经递质失衡尤其是5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）系统功能的紊乱与强迫症的发病密切相关，因此目前使用的抗强迫药物都是抗抑郁药，其特点就在于能够调整脑内5-羟色胺等神经递质的分泌水平，从而达到改善强迫症状的作用。应用较为广泛的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（Serotoninreuptakeinhibitor，SSRIs），包括氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、氟西汀、西酞普兰等，及三环类抗抑郁药氯米帕明，必要时临床上也用普萘洛尔等β受体阻滞剂及劳拉西泮等苯二氮卓类药物辅助治疗患者的其他症状，如焦虑、失眠。对于难治性强迫症，常作为增效剂提高疗效而联用的有非典型性抗精神病药物如利培酮、阿立哌唑等。药物治疗见效非一日之功，一般的SSRIs类药物需要10～12周，其抗强迫作用才充分显现出来，且如果治疗见效，为巩固疗效仍需要维持用药1～2年。强迫症属常见的临床神经症范畴，具有致残率高、反复发作和病情迁延等特点，患者出现明显自我反强迫意识与强迫共存，激烈的二者冲突使绝望感、痛苦及焦虑出现，经抵抗后这种冲突既无法控制又无法消除，本文依据现有的多样化氟伏沙明联合其它药物的治疗方案，从其应用疗效、作用机制、进展及安全可行性几个方面进行综述。1氟伏沙明联合其他药物在强迫症治疗中的的应用及疗效仅应用氟伏沙明治疗强迫症临床效果并不理想，故多联合其它药物进行更全面的治疗。目前联用的不同种类的代表药物有属中药制剂的丹栀逍遥散和天智颗粒，多巴胺受体部分激动剂的阿立哌唑，三环类抗抑郁药的氯米帕明，选择性D2/D3受体阻断剂的抗精神病药氨磺必利，5-HT和DA受体阻断剂的利培酮，为中枢性兴奋药的哌甲酯，非苯二氮卓类抗焦虑药的丁螺环酮，新型非典型抗精神病药齐拉西酮，均在临床应用中取得了良好效果。1.1氟伏沙明联合中药制剂其中一项关于氟伏沙明联合丹栀逍遥散治疗强迫症的对比研究提示：耶鲁布朗强迫症状量表（YaleBrownobsessive-compulsivesymptomscale，Y-BOCS）评分、汉密尔顿焦虑量表（Hamiltonanxietyscale，HAMA）评分在两组治疗后均明显下降，治疗2周后耶鲁布朗强迫症状量表评分、汉密尔顿焦虑量表评分对照组明显高于实验组，表明氟伏沙明联合丹栀逍遥散使强迫症状及焦虑症状有效缓解[1]。关于氟伏沙明联合天智颗粒的研究，经过8周治疗后，治疗组的总有效率较对照组的总有效率高13.49%。治疗前两组Y-BCOS和HAMA评分无明显差异。治疗前的2组的Y-BCOS和HAMA评分明显高于治疗后，且治疗组下降更明显[9]。1.2氟伏沙明联合多巴胺受体部分激动剂一项氟伏沙明联合阿立哌唑的研究选取了30例通过氟伏沙明和阿立哌唑联合治疗的强迫症患者，结果显示，治疗前两组的Y-BOCS评分相近的情况下，经过8周治疗后，治疗前两组Y-BOCS评分均显著高于治疗后。对照组的治疗总有效率80.00%显著低于治疗组的96.67%。据此说明不论是患者的强迫症状还是认知功能也均得到有效改善[2]。1.3氟伏沙明联合三环类抗抑郁药关于氟伏沙明联合氯米帕明的研究，Y-BOCS、HAMA、及汉密尔顿抑郁量表（HamiltonDepressionscale，HAMD）得分情况比较：两组患者在治疗前，各量表得分并无二致，完结此治疗后的各量表得分均低于治疗前，就其下降幅度而言，治疗组患者更明显，说明治疗组的方案取得了满意疗效[3]。1.4氟伏沙明联合选择性D2/D3受体阻断剂一项对氟伏沙明联合小剂量氨磺必利与仅用氨磺必利治疗的效果进行分析比较的研究结果表明，治疗前，观察组与对照组的Y-BOCS评分相近；治疗第4、8、12周，对照组的Y-BOCS评分仍处于较高水平，而治疗组评分明显降低，强迫症状得到有效改善。治疗12周后，观察组治疗总有效率为高于对照组，分别为88.00%，64.00%。说明给予强迫症患者氟伏沙明与小剂量氨磺必利联合治疗，治疗效果更好[4]。1.5氟伏沙明联合5-HT和DA受体阻断剂关于氟伏沙明联合利培酮的研究，治疗前，两组患者的Y-BOCS评分区别不大；治疗周期结束后，对照组的Y-BOCS评分显著高于经治的观察组，观察组的操作智能较对照组有了明显恢复[6]，说明此联合治疗方案有明显疗效且优于单用氟伏沙明治疗。1.6氟伏沙明联合中枢性兴奋药氟伏沙明与长效哌甲酯联合治疗的研究，经8周治疗后，治疗组疗效显著5例，局部症状改善3例，有效率为36.4%；对照组疗效显著0例，局部症状改善1例，有效率为4.6%。可以看出此比例治疗组明显高于对照组。两组治疗前各量表总分比较差异较小，几乎可忽略不计。4周后，研究组的强迫思维有了明显改善，至8周止，研究组在治疗及时间效应、交互作用方面与对照组有了显著差异[12]。1.7氟伏沙明联合非苯二氮卓类抗焦虑药关于氟伏沙明联合丁螺环酮的研究，研究组的治疗总有效率高出对照组4%，无明显差异，治疗间期中，于2、4、6、8周分别记录两组的Y-BOCS、HAMA评分，联合治疗组的下降幅度更明显，说明对于控制患者的强迫症状和焦虑症状，氟伏沙明联合丁螺环酮能获得优于单用氟伏沙明的效果，且疗效明显[16]。1.8氟伏沙明联合新型非典型抗精神病药关于氟伏沙明联合齐拉西酮的研究，未经治疗的研究组与观察组的Y-BOCS得分基线无明显差异，治疗后两者与最初基线均有了一定程度的差值，就此差值比较，联合齐拉西酮治疗的组别差值更大[17]。2氟伏沙明联合其他药物治疗强迫症可能的作用机制氟伏沙明是一种五羟色胺再摄取抑制剂，作为此类别中治疗强迫症的首选药物，对5-HT1A、5-HT2A、5-HT3及5-HT4受体起作用，选择性降低5-HT再摄取水平，而在中枢突触间隙，提高5-HT水平，对强迫症状控制较好。1.1中药制剂中医“郁证”中讲强迫、焦虑所致肝功失调、气血两亏。丹栀逍遥散方中当归补生血，柴胡调肝气、疏肝解郁，芍药舒肝收阴，茯苓、白术益气健脾，丹皮、栀子去烦热、泻火清心，炙甘草益脾、调和。诸药合用，从而达到缓解强迫、焦虑之症[1]。天智颗粒由七种中药组成，具有平肝火、补肝肾、静神之效。在临床上，当患者出现头晕、头痛、眼花、睡眠障碍、烦躁易激、腰痛、学习及记忆能力下降，定向力障碍，可归为脑血管性病变，服用天智颗粒可有效改善[9]。1.2多巴胺受体部分激动剂阿立哌唑属非典型性抗精神病药，衍生于喹诺酮，拮抗5-HT2A受体，局部激动5-HT1A受体、多巴胺D2受体、D3受体，能够有效调节大脑前额叶皮质及其它脑区可引起焦虑、抑郁的递质分泌水平，因此显著改善了合用阿立哌唑者的认知功能，或因两药联用下，能够再摄取DA以及NA，并在神经中枢中，加强5-HT摄取效果，从而达到更快恢复患者认知功能的效果[2]。1.3三环类抗抑郁药氯米帕明，SSRI类药物的元祖，三环类抗抑郁药，强迫症患者体内5-羟色胺浓度显著低于正常人，它和氟伏沙明属于同类药物，机制不在赘述[3]。1.4选择性D2/D3受体阻断剂氨磺必利衍生于苯甲酰胺类，作用机制独特，属于非典型抗精神病药，可激动D2受体，理论上，可在多巴胺处于高浓度时，抑制多巴胺功能，而低浓度多巴胺有益增强其活动，由此可强化氟伏沙明的抗强迫作用[4]。1.55-HT和DA受体阻断剂利培酮，第二代抗精神病药，通过增加脑内5-HT含量，抑制多巴胺功能，平衡多巴胺和和5-HT的分泌水平，改善强迫症状[6]。1.6中枢性兴奋药盐酸哌甲酯，属于多巴胺再摄取抑制剂，同样是抑制多巴胺的功能从而改善强迫症状[12]。1.7非苯二氮卓类抗焦虑药丁螺环酮以往主要用于抗焦虑治疗，是非苯二氮卓类药物，可部分激动5-TH1A，但有研究表明，丁螺环酮可作为SSRIs类药物增效剂，从而有效改善患者的强迫、焦虑症状[16]。1.8新型非典型抗精神病药齐拉西酮口服药，激动5-HT1A受体，拮抗D2受体、5-HT2A受体、5-HT2c受体和5-HT1D受体，并具有高度靶向性，而对组胺H1受体选择性较低，对其他受体、结合位点亲和力为零[17]。1.9其他关于强迫症的发病机制，一项新的研究显示，个体攻击性，污染，信仰，图形痴迷，性迷恋等属性，影响患者的初始强迫得分，发病年龄及时间，这些均大大影响药物的治疗反应[7]。有研究将谷氨酸递质的作用位点作为开发新型药物的靶点，其依据是，有多重证据表明，此位点可能与强迫症的发病机理有着密切联系。在评价米诺环素作为氟伏沙明的增强剂治疗强迫症的疗效的研究中，设计了一项随机双盲试验，提示米诺环素在强迫症的治疗中可以作为一种耐受性好的有效辅助药物[11]。这些新的作用机理可能是以上联合使用的药物中未发现的潜在的作用机制。3氟伏沙明联合治疗方案治疗强迫症的安全可行性氟伏沙明联合丹栀逍遥散研究显示，治疗两周后观察组的副反应量表评分较对照组高，且治疗期间此量表评分也明显下降，说明此联合方案并未出现明显的新增不良反应，安全、可行[1]。而氟伏沙明联合阿利哌唑联合治疗方案和单用氟伏沙明治疗方案相比较，两组在治疗早期出现的不良反应比较差异无统计学意义，且并未加重患者原有病情和影响治疗效果[2]。氟伏沙明联合氯米帕明的研究显示，统计心电图改变，头晕，震颤出现比率，治疗组总发生率低于对照组，且差异有统计学意义，安全指数较高[3]。而氟伏沙明联合利培酮及氟伏沙明联合氨磺必利的不良反应与对照组比较，发生率无显著差异[6，10]。天智颗粒治疗前后患者的肝肾功能及血象指标均无明显变化，出现的轻微不良反应未予特殊治疗，在后面的病程中逐渐消失，应用此中药联合氟伏沙明出现不良反应的比率低于对照组，安全性较高[9]。氟伏沙明联合长效哌甲酯的对比研究，实验组与对照组在前期出现的不良反应，程度较轻，两组副反应量表评分无显著差异，参加受试的人员并未因此中途退组[12]。氟伏沙明联合丁螺环酮的研究中，两组出现不良反应的频次相近，且均未观察到严重的不良反应[16]。氟伏沙明联合齐拉西酮的研究中，研究组与观察组的不良反应发生率均在30%左右，无显著差异，与单用氟伏沙明相比，并未增加新的药物副反应，安全性较高[17]。根据以上研究的不良反应的统计，我们可以看出，不论是具有新的作用机制的药物，还是和氟伏沙明作用机制相近的药物与氟伏沙明联用后，均未出现新增的副反应，大部分联合方案不良反应发生的比率与单用氟伏沙明相比，相近甚至下降。4总结与展望以上的研究所体现的治疗方案的多样性，体现出发病机制的多因性，不禁让我们对强迫症的病因研究和治疗方案的探索产生了新的思考，中药治疗的有效性，提示强迫症的治疗可以从情绪入手，以改变其对脏器气运之影响，从而达到恢复整体心理属性的疗效。前面所提及的药物，氟伏沙明、啊立哌唑、氯米帕明、利培酮、哌甲酯、丁螺环酮、齐拉西酮，只是众多联合药物选择的一小部分，随着发病机理进一步明了，更多含有新成份的药物被制作、上市，临床医生也就有了更广阔的选择。但是新成分的药物必然面临高昂的价格，医生应该根据患者的个人情况提供给其个体化的治疗方案，不能一味应用新的药物，以免引起不必要的医疗纠纷。根据现有研究，尚不能固定唯一的联合方案，但随着对强迫症发病机制的研究成果进一步明确，含有多种药物成分的联合制剂会开始研制出来，这就为临床医生用药简洁性及患者降低患者对大剂量多颗粒药物的抵抗提供帮助。在新型联合制剂的研究中，可以将氟伏沙明分别与现有的可以联合的药物混制，并作对比研究，以求选择出最优的联合制剂，这样可以进一步提高患者的依从性。另外，有很多新的治疗方式，逐渐与药物治疗联用，以期取得更优的临床疗效，如认知行为疗法、低频重复经颅磁刺激、无抽搐电休克治疗以及中医相关疗法如针灸等，在一部分高级别医疗机构的精神科，以上的一些手段已经投入使用，但临床疗效并不具有普适性，但作为辅助治疗手段，可有效降低患者对于疾病的恐惧感以及改善睡眠，得到了患者的肯定，可是，这些新兴疗法受限于经济发展的不平衡以及患者在高级别医院的集中性，在相当一部分县级地区医院并未大规模应用，希望随着日后基层医疗机构的设施进一步提高，这些新的治疗方式可以逐渐普及，惠及于众。参考文献[1]岳媛媛.丹栀逍遥散联合氟伏沙明治疗强迫症疗效观察[J].实用中医药杂志，2020，36(02):223-224.[2]刘冬梅.观察氟伏沙明联合阿立哌唑治疗强迫症的疗效和安全性[J].中国现代药物应用，2020，14(03):190-191.[3]李妍.强迫症应用氟伏沙明联合氯米帕明治疗的效果分析[J].中国医药指南，2020，18(01):28-29.[4]钟天用，梁家瑞，黄金海.小剂量氨磺必利联合氟伏沙明与单用氟伏沙明治疗强迫症的效果分析[J].中国实用医药，2020，15(01):155-156.[5]姜丽艳，黄晓敏.阿立哌唑联合氟伏沙明治疗强迫症的临床疗效安全性及对患者生存质量的影响分析[J].心理月刊，2019，14(16):26-27.[6]李康旺，孙巧茹.氟伏沙明联合利培酮对强迫症患者临床症状及认知功能的影响[J].临床医学工程，2019，26(08):1081-1082.[7]HesamHasanpour，RamakGhavamizadehMeibodi，KeivanNavi，SarehAsadi.Dealingwithmixeddatatypesintheobsessive-compulsivedisorderusingensembleclassification[J].ElsevierGmbH，2019，32.[8]张少俊.氟伏沙明联合阿立哌唑在改善强迫症患者临床症状及认知功能中的应用[J].当代医学，2019，25(17):118-120.[9]王云，陈永新，张子梅.天智颗粒联合氟伏沙明治疗青少年强迫症的临床观察[J].中国现代应用药学，2019，36(06):739-742.[10]彭滔.氨磺必利联合氟伏沙明治疗强迫症临床观察[J].浙江中西医结合杂志，2019，29(03):206-207.[11]AbdolhosseinzadehSetareh，SinaMarzie，AhmadianiAbolhassan，AsadiSareh，ShamsJamal.Geneticandpharmacogeneticstudyofglutamatetransporter(SLC1A1)inIranianpatientswithobsessive-compulsivedisorder.[J].Pubmed，2019，44(1).[12]郑会蓉，贾福军，郭光全，全东明，李刚，黄惠燕.氟伏沙明联合长效哌甲酯治疗难治性强迫症的疗效[J].中南大学学报(医学版)，2018，43(11):1230-1235.[13]EhsanAhmadipour，FatemehSadatRashidi，AbolhassanAhmadiani，SarehAsadi，JamalShams.SCL6A4polymorphismsrs25533andI425V:Associationwithobsessive–compulsivedisorderanditstreatmentresponseinIranianpatients[J].ElsevierInc.，2018.[14]SinaMarzie，AhmadianiAbolhassan，AsadiSareh，ShamsJamal.Associationofserotoninreceptor2ahaplotypeswithobsessive-compulsivedisorderanditstreatmentresponseinIranianpatients:ageneticandpharmacogeneticstudy.[J].Pubmed，2018，14.[15]EsalatmaneshSophia，AbrishamiZoha，ZeinoddiniAtefeh，RahiminejadFatemeh，SadeghiMajid，NajarzadeganMohammad-Reza，ShalbafanMohammad-Reza，AkhondzadehShahin.Minocyclinecombinationtherapywithfluvoxam