学术培训-注射用洛铂

1、德国原研 一类新药 专利保护 国家医保,注射用洛铂,高效低毒 不交叉耐药,市场部,2,注射用洛铂,通用名：洛铂 英文名：Lobaplatin，LBP 曾用名：D-19466，乐铂，络铂 化学名：1,2 - 二氨甲基-环丁烷-乳酸合铂,J.Welink, et al.Journal of Chromatography B,1996,675,107-111. Voegeli R,et al. J Cancer Res.Clin.Oncol;1990,116,419-422. R.Voegeli, et al. Drugs of future,1992,17(10):883-886.,3,洛铂的引进

2、、消化吸收、再创新,德国ASTA Medica 原研； 2004年9月海南长安国际制药成功转化了洛铂在中国的知识产权, 获得独家生产经营专利（ZL94106670.3）和一类新药证书； 2005年3月建成洛铂冻干粉针生产线，通过国家GMP认证； 2005年9月获SFDA生产批件，50mg规格上市； 2007年4月被遴选为国家十一五“863计划”重点科技攻关项目； 2008年3月获SFDA补充申请生产批件，10mg规格上市； 2008年10月获SFDA扩大适应症临床研究批件； 2009年11月被遴选为国家医保产品； 2011年3月“863计划”课题通过科技部 验收(结题) 2011年12月被遴选

3、为贵州省重大科技专项； 2012年9月被遴选为国家十二五重点科技 攻关项目。,铂类抗肿瘤药发展历程,cisplatin,carbplatin,nedaplatin,oxaliplatin,lobaplatin,sunplatin,4,5,分子特点,6,理化性质,微溶：系指溶质1g（ml）能在溶剂100-不到1000ml中溶解 略溶：系指溶质1g（ml）能在溶剂30-不到100ml中溶解,7,Adduct,作用机制,Pt()A2X2,Pt()A2X2,Pt()A2(H2O)22+,DNA/Pt()A2,Cellular membrane,Nuclear membrane,Transmembran

4、e,Dissociation,Migration,+,2X-(X22-),+ 2H2O,Pt()A2,DNA-,DNA-,8,药代动力学,Phase II and pharmacokinetic study of lobaplatin in patients with relapsed ovarian cancer. Br J Cancer. 1995 Jun; 71(6): 1302-7. 史健,袁志芳,刘伟娜等.国产注射用洛铂在恶性肿瘤患者体内药动学的研究.中国药学杂志,2007; 42(24): 1888-1891.,9,不良反应,10,洛铂的特性利益,组织分布快,血药浓度高,洛铂蛋白结

5、合率低,肾脏清除快,毒副反应低,洛铂尿液排泄率高,起效快、作用强,体内不易蓄积,洛铂抗癌谱,与顺铂相似,洛铂抗癌活性,与顺铂相当，比卡铂更强,洛铂乳酸合铂,水溶性好、稳定,洛铂二氨甲基环丁烷,不交叉耐药,11,二、洛铂临床应用前景,以铂类为基础的一、二线联合化疗； 胸腹腔灌注化疗； 动脉灌注化疗； 术中、术后局部用药。,13,乐铂单药治疗小细胞肺癌的临床研究,姜文奇,林桐榆,徐瑞华,管忠震. 浙江肿瘤, 1998,4(4):241-242,57例SCLC患者 ，中位年龄59岁，均为 III, IV期；其中初治47例，复治10例。,Lobaplatin 50mg/m2, iv gtt, q3w,

6、14,15,海南长安国际制药有限公司,申办者,程 颖 教授,主要研究者,吉林省肿瘤医院,临床试验负责单位,洛铂联合依托泊苷与顺铂联合依托泊苷一线治疗广泛期SCLC 有效性及安全性的动态随机、平行对照、多中心临床研究,16,16,研究目的,系统评估EL方案一线治疗广泛期SCLC有效性非劣效于EP方案； 系统评估EL方案一线治疗广泛期SCLC安全性、生活质量优效于 EP方案； 初步探索循环肿瘤细胞(CTCs)负荷水平与疗效的关系，及其作为SCLC生物标记物的临床价值和意义； 进一步观察EL方案对血清标记物NSE、CA125及CEA的影响。,研究终点,主要终点： PFS ( RECIST 1.1版)

7、； 次要终点： OS、ORR、DCR ( RECIST 1.1)； 安全性 (NCI -CTC AE 3.0 版)； 生活质量 欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)生活质量核心问卷30(QLQ-C30)第3 版、肺癌问卷13(LC13) ，患者自评疾病转归(PRO) ； 探索性终点： CTCs负荷水平与疗效的关系。,技术路线,筛选,随机化 (1:1) 分组,EL方案组 120例 LBP 30mg/m2 iv d1 VP-16 100mg/m2 iv d1-3,EP方案组 120例 DDP 80mg/m2 iv d1 VP-16 100mg/m2 iv d1-3,对所有受试者进行随访直至疾病进展

8、或死亡或研究结束,每周期为21天，4-6个周期,初治广泛期SCLC患者240例,定期评价有效性、安全性、生活质量、生物标记物,治疗方案,*如受试者毒性恢复未满足下一周期化疗标准，可适当推迟后续周期开始时间，但推迟时间最长不能超过14天。,GroupA,VP-16 100mg/m2,EL regimen,LBP 30mg/m2,D1,GroupB,EP regimen,DDP 80mg/m2,D2,D3,q21d,4-6 cycles,VP-16 100mg/m2,人口基线特征-1,研究结果,人口基线特征-2,研究结果,PFS,OS,生存时间观察截止到2014.5.22,近期疗效,不良事件与不良

9、反应,不良反应,P均0.05,生活质量QLQ-C30评分,生活质量LC13评分,研 究 结 论,结论-1,EL方案一线治疗广泛期SCLC的疗效与EP方案相当。 mPFS: EL组vs EP组，5.2mon vs. 5.8mon； mOS：EL组vs EP组，12.52mon vs. 11.24mon； ORR：EL组vs EP组，52.07% vs. 63.96%； DCR：EL组vs EP组，82.64% vs. 81.98%； 以上指标两组间比较 P均0.05。,结论-2,EL方案安全性较EP方案更好。 不良反应总发生率：EL组vsEP组，38.84% vs 62.16%； 肾毒性： EL

10、组vsEP组，2.48%vs11.71%； 恶心： EL组vsEP组，22.31%vs42.34%； 呕吐： EL组vsEP组，14.05%vs34.15%； IIIIV度不良反应发生率：EL组vsEP组，3.31% vs 13.51%； 呕吐： EL组 vs EP组，0.83%vs11.71%； 血小板减少： EL组 vs EP组，28.93% vs10.81%； 以上指标组间比较 P均0.05。,结论-3,EL方案患者生活质量获益较EP方案更显著。 EL方案恶心呕吐、食欲减退、乏力症状更轻，组间比较P均0.05 。,洛铂+依托泊苷 广泛期SCLC一线治疗新选择 或可成为国人SCLC标准一线

11、治疗方案,35,紫杉醇联合洛铂或顺铂治疗晚期非小细胞肺癌48例比较,刘鲁平1，张玉星2 MODERN ONCOLOGY,Jan.2011,VOI.19,NO.01,T1 n=24 紫杉醇 135mg/m2, d1, LBP 30mg/m2, d1; q3w,T2 n=24 紫杉醇135mg/m2, d1,DDP 30mg/m2,d1-3 q3w,R,36,结论,本研究洛铂联合紫杉醇与顺铂联合紫杉醇两组近期疗效及远期疗效均无显著差异, 表明两种方案均对晚期NSCLC 有效； 不良反应方面, 两组均以骨髓抑制和消化道反应为主, 不良反应发生率比较无统计学意义(可能与样本数太少有关) , 且均可耐受

12、； 洛铂方案值得临床进一步推广及应用。,38,解放军八一医院全军肿瘤中心,863国家重点科技攻关项目,海南长安国际制药有限公司,申办者,PI：秦叔逵 教授 CO PI：程颖 教授,主要研究者,临床试验负责单位,2008L09400,临床研究批件号,洛铂联合紫杉醇与卡铂联合紫杉醇一线治疗局部晚期或转移性 NSCLC有效性及安全性的多中心、动态随机、平行对照 的期临床研究,39,39,三、洛铂腔内灌注化疗的研究进展,胸(腹)腔灌注化疗优势,是一种有效的局部化疗措施 可使抗肿瘤药物直接与腔内脏器和腔内膜直接接触 较全身静脉化疗有局部药物浓度高、药物在腔内代谢缓慢及全身毒副作用小的特点 在预防转移复发

13、及控制癌性腔内积液方面作用显著 与热疗具有明显协同作用,理想药物,对肿瘤敏感 分子量大-胸腹膜穿透性差，在胸腹腔内滞留时间长，胸腹腔清除速度慢； 肿瘤细胞膜穿透力强，抗肿瘤活性强 离子型 PH值接近人体PH值，化学刺激性小 溶解度好，胸腹膜物理刺激性小 在生理盐水中稳定 与热疗协同 -洛铂优选！,洛铂联合恩度腔内灌注治疗顽固性恶性胸( 腹) 腔积液的临床观察,临床资料 35例合并恶性胸腹腔积液 晚期肿瘤患者 男性5例，女性20例 中位年龄52（32-70）岁 多次放化疗和腔内灌注化疗 肺癌13例，乳腺癌11例 卵巢癌6例，胃癌3例， 宫颈癌2例,翟立广,苗振静,马旭辉等.实用癌症杂志,2011

14、,26(4):413-415.,治疗方法 B超定位穿刺，胸水引流干净 恩度30mg+LBP40mg/m2 +NS20ml(腹腔灌注为1500ml) 15min翻转体位，2h 1-2次/周 连续4周,疗效和不良反应,CR8例，PR16例，NC8例，PD3例，ORR68.6% QOL改善者26例(74.3%)，稳定者6 例(17.1%)， 降低者3 例(8. 6)%,翟立广,苗振静,马旭辉等.实用癌症杂志,2011,26(4):413-415.,洛铂联合热疗治疗恶性胸腔积液疗效观察,刘苇,张伟鹏. 中医临床研究,2010,2(21):46-47.,R,Group A 胸腔化疗+热疗 23例 男17

15、例，女6例 平均年龄56.8岁 肺腺癌10例/鳞癌6例 SCLC3例 乳腺癌2例 胸膜间皮瘤2例,Group B 胸腔化疗 23例 男15例，女8例 平均年龄54.8岁 肺腺癌11例/鳞癌6例 SCLC2例 腺鳞癌3例 乳腺癌1例,Chemotherapy LBP 30mg/m2 0.9%NaCl 100ml Lidocarin 10mg DXM 10mg q7d 2cycles,Thermotherapy 41-43 30min 3times/week 10times,Results ORR Group A 80.5% Group B 47.1% P0.05,刘苇,张伟鹏. 中医临床研究,2010,2(21):46-47.,47,三、洛铂处方资料,48,适应症,主要用于治疗 乳腺癌 小细胞肺癌 慢性粒细胞性白血病,鼻咽癌,食道癌、胃癌、结直肠癌、肝癌,卵巢癌,非小细胞肺癌,49,用法用量,稀释液4h内应用（2-8）,单独用药：50mg/m2 联合用药：30mg/m2 5ml 注射用水溶解 5% Glucose 250-500ml,iv. gtt 2h q3w,10mg/支 50mg/