高血压和动脉硬化发病机制理论与模型

高血压和动脉硬化发病机制 理论与模型 中山大学附属第一医院 神经科、脑血管科 苏 镇培 高血压的现状 Future Directions for Hypertension Research (Executive Summary May 2004) .NHLBI Working Group. NHLBI, NIH, DHHS.htm 1高血压是世界性的主要公共健康问题 , 单美国每年就 有 5000万病人，它是引起冠状动脉病，心衰，卒中和 肾脏疾病等靶器官疾病的主要危险因素。 2尽管在预防、治疗和控制高血压及其后发病上力度 不断加大，但美国的高血压 流行并无减少 。 3高血压的 发病机制仍不清楚 。 4因此，目前的治疗重点是用药物降低升高的血压， 而不是治疗其病因。 高血压基础研究主要目标 是确定 血压维持的生物学途径和高血压的发病 机制 。 由于高血压的复杂性、多因性和呈缓慢进展过 程、对其数月数年的长时程的控制了解很少， 目前巳清楚： 没有单一途径可以回答有关高血 压发生机制的关键问题 ，所以必须强调从基因 到机体的所有研究水平开展多学科 (genomics, proteomics, bioinformatics, statistical genetics, cellular and integrative physiology, mathematics, and computational biology)的综 合研究。 尽力弄清 高血压与靶器官损害之间的 因果关系 。 原发性高血压的发病机制 原发性高血压发病机制已被确定的 包括：遗 传易感性、胎儿期环境、交感神经异常、血 管增生与重塑、 异常离子交换、肾钠处理和 容量状态异常、肾素 -血管紧张素系统和肾激 肽释放酶 -激肽系统及一氧化氮和内皮素调节 紊乱、胰岛素抵抗和内皮细胞功能不全等。 其中， 遗传因素可能是原发性高血压发病机 制的主要决定因素 。 Visith Thongboonkerd .Genomics, proteomics and integrative omics in hypertension research. Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2005, 14:133139 盲人摸象 众盲摸象，各说异端 Such understanding is not readily achieved using reductionist experimental approaches alone, because many interacting elements are involved. An alternative strategy is to develop theoretical models using a top-down systems approach: underlying “rules” are deduced by considering observed network properties and the constraints imposed by the requirements that the resulting system is functionally adequate, stable, and robust. Hypertension .2005;46:725-731. 我们的方法 :理论 -模型 为解决高血压动脉硬化这样复杂疾病的难题， 我们采用系统科学理论和方法来研究处理。 以前人 血流动力学、血液流变学、循环生理学 、血管生物学、病理学和临床医学等多学科 研 究成果为科学证据， 力图从上而下弄清循环系 统的整体结构、功能、信息调控及其运行规律 。构建能模拟真实系统的 数学模型 。 用动脉系统数学模型整合现有大量研究成果， 阐明高血压和动脉粥样硬化的发病机制 。 血压是什么？机体如何血压是什么？机体如何 维持血压稳定？维持血压稳定？ 血压维持的生物学途径血压维持的生物学途径 循环系统的结构与功能 结构与功能相适应规律 结构 整体功能（目的） 心脏 保证全身器官组 血管系统 织的血流供应和 血液系统 废物清除及 内环 肾脏 境的稳定。 调控系统 血管系统特性（血管系统特性（ 物理与生物物理与生物 ） 血管物理特性（如非生命硬管）：血管物理特性（如非生命硬管）： 完整、坚固与通畅性完整、坚固与通畅性 （如弹性胶管）： （如弹性胶管）： 顺应性顺应性 生物学特性：生物学特性： 舒缩性舒缩性 代偿修复性（重塑重构）代偿修复性（重塑重构） 血流物理特性：血流物理特性： 流动性，流动性， 流变性流变性 生物学特性：生物学特性： 凝血纤溶活性凝血纤溶活性 这些生物学特性都是漫长进化过程的产物这些生物学特性都是漫长进化过程的产物 循环调控系统（ 调控结构与功能，以适应 不断变化的环境 -这是物理管道所没有的。 ） 循环中枢：循环中枢： 延髓延髓 感受器感受器 ： 压力、化学压力、化学 、容量及渗压、容量及渗压 传入、传出神经传入、传出神经 :交交 感、副交感与肽能神经感、副交感与肽能神经 激素激素 ：循环激素、局：循环激素、局 部激素部激素 效应器（受体、胞内效应器（受体、胞内 信号传导）信号传导） ： 心肌心肌 、平、平 滑肌、内皮细胞、血小滑肌、内皮细胞、血小 板、肾小球和肾小管板、肾小球和肾小管 结构结构 : 脑循环中枢脑循环中枢 完成功能完成功能 : Q=Pr 4/8l 心脏心脏 (动力源动力源 ) 遵循物理学的遵循物理学的 :流体力学、血流动力学流体力学、血流动力学 、 血管系统血管系统 (管道系统管道系统 ) 血液流变学、离子渗透规律血液流变学、离子渗透规律 微循环微循环 (物、气交换物、气交换 ) 血液血液 (载体载体 ) 肾脏肾脏 (水盐和血容量平衡器官水盐和血容量平衡器官 ) 多重、多变量多重、多变量 ( 协调、拮抗、反馈协调、拮抗、反馈 ) 功能调控机制功能调控机制 : 心脏节律、舒缩心脏节律、舒缩 (搏出量搏出量 )调控调控 生物化学规律生物化学规律 : 血管舒缩、血压调控血管舒缩、血压调控 神经神经 /递质递质 :交感神经交感神经 /去甲肾上腺素去甲肾上腺素 ;副交感副交感 /Ach 血容量血容量 (水电解质水电解质 )调控调控 肽能神经肽能神经 /神经肽神经肽 (CGRP、 VIP等等 ) 凝血、纤溶调控凝血、纤溶调控 循环激素循环激素 :肾上腺素、肾素肾上腺素、肾素 血管紧张素血管紧张素 醛固酮醛固酮 效应器效应器 : 、心钠素、心钠素 加压素加压素 ; 平滑肌细胞、内皮细胞平滑肌细胞、内皮细胞 局部激素局部激素 :PGI2/TXA2;NO/内皮素内皮素 ;内皮内皮 /血小板血小板 心脏、肾脏、血细胞心脏、肾脏、血细胞 分泌的凝血分泌的凝血 /纤溶因子纤溶因子 各种受体各种受体 ; 分子生物学规律分子生物学规律 : 启动原癌基因启动原癌基因 结构重建结构重建 (代偿代偿 )调控调控 失代偿失代偿 (病理病理 )调控调控 循环系统功能、结构调控循环系统功能、结构调控 循环系统工作 原理 循环系统是血液输送和分配系统， 其 整体 功能 就是保证 机体所有 组织、器官随时有 充足的血流供应。 血液在动脉内流动 ,必然 要遵循物理学 的 血 流动力学 规律支配。循环 调控也只能在这 些规律的基础上进行 。 以 信息控制论观点 解释的经典血流动力学 公式 是 模拟仿真循环系统复杂行为的理想 数学模型 。 经典血流关系公式 1. 泊肃叶公式泊肃叶公式 Q=Pr4/8L CO=P/TPR 2. Laplace公式公式 T=Pr/h 3. 牛顿粘性定律牛顿粘性定律 w=dv/ dr 4. 伯努利伯努利 方程方程 P1V1=P2V2 5. 雷诺数雷诺数 Re =v r/ 泊 肃叶公式 揭示血流量与血压、管径的定 量关系 泊肃叶公式 : Q=Pr 4/8L 即某血管流量 Q与血压 P、半径 r的四次方成 正比 ,与粘度 成反比。 可见，血压 P和管径 r是影响该血管血流量的两 大主要因素。 帕肅叶公式 Q= Pr4/8L Q= P / R 管径（管径（ r）在非生命管道是固定不变的）在非生命管道是固定不变的 ； 生物血管是高度可变、可调控的（生物血管是高度可变、可调控的（ 舒缩性）舒缩性） 。 机体通过神经、激素、受体、离子通机体通过神经、激素、受体、离子通 道等道等 调节平滑肌舒缩调节平滑肌舒缩 ，调控大小动脉，调控大小动脉 口径口径 r ，从而控制器官、器官局部和，从而控制器官、器官局部和 组织的血流量。组织的血流量。 血管口径调控及意义 系统动脉血压决定于心搏出量和外周阻力系统动脉血压决定于心搏出量和外周阻力 ： P=COTPR 。 写成写成 CO=P/ TPR （也即泊肃叶公式）（也即泊肃叶公式） 可见，血压是循环系统突现特性可见，血压是循环系统突现特性 （ the systems emergent properties ） ，是循，是循 环系统实现整体功能、保证各动脉血流量环系统实现整体功能、保证各动脉血流量 Q 的主要调控变量。单一因素不可能的主要调控变量。单一因素不可能 决定决定 血压。血压。 血压是循环系统突现特性 人为什么要忍受高血压？ 原 发性高血压的发病机制 高血压的发病机制假说高血压的发病机制假说 (一 ) 启动机制 大量研究证明，原发性高血压的启动 机制可能有多个，由各种原因引起的心、 脑、肾不同程度的缺血或需血增多是诱发 高血压的最重要导因 。其中进入这些器官 的中等肌性 动脉及器官内小动脉狭窄或减 少可能 是重要原因。 心脏动脉 (左、右冠状动脉 ) 肾动脉 (单支 ) 脑动脉 (四支 ) 循环系统正常通过循环系统正常通过 神经神经 -激素调节各器官供血激素调节各器官供血 动脉口径动脉口径 r 来来 实现各组织器官的血实现各组织器官的血 流分配。流分配。 心脑肾等任一重要器官，如因生理或病理原心脑肾等任一重要器官，如因生理或病理原 因，在最大舒张供血动脉因，在最大舒张供血动脉 r ，仍不能保证所需，仍不能保证所需 血流时。据泊肃叶公式：血流时。据泊肃叶公式： Q=Pr 4/8L ，这时只能升高血压，这时只能升高血压， 以满足该器官的血流量以满足该器官的血流量 1。 再按再按 P=COTPR ， 升高升高 P只能只能 通过全循环通过全循环 系统调控：增加心搏出量或总外周阻力。系统调控：增加心搏出量或总外周阻力。 （二（二 )维持机制维持机制 1.小动脉收缩小动脉收缩 但对其他不需增加血流量的多数器官，在 升高的情况下，必然要收缩 r，来维持 原有 2、 3 n不变。这种情况持续 ，现巳证明，各器官阻力血管 r缩小增加 的外周阻力足以维持高血压，高心搏出 量和高血容量将回复正常。 高血压启动机制：升高血压，增加局部血流 r1 Q= Pr4/8 L Q P Q1 Q2 Q3 Q4 Q5 Q6 Q7 Q8 Qn （二）维持机制 2. 小动脉硬化 长期阻力动脉收缩，按 T=Pr/h ：随：随 P增大增大 为保持为保持 T, 血管壁经历 :功能收缩重塑 重构 动脉硬化改变 ，管壁 h增厚，管径 r缩小，坚 固性增加，舒缩性降低。此时血压一旦下降， 必将引起全身各脏器血流量减少。说明这时全 身 各器官中小动脉都巳发生适应高血压的结构 性改变， 而不再适应原有的正常血压。 (即器 官中小动脉硬化与高血压互为因果、相互促进 。） （二）（二） 维持机制维持机制 3. 毛细血管稀疏毛细血管稀疏 Damage to renal microvascular structures during hypertension. Journal of Hypertension 2006, Vol 24 (suppl 5) 综上所述，提出 原发性高血压的发病机原发性高血压的发病机 制制 假说 ： 当某重要器官长期存在需要较高血当某重要器官长期存在需要较高血 压来保持其血流和正常功能的原因时，压来保持其血流和正常功能的原因时， 为适应和维持升高的血压，循环系统只为适应和维持升高的血压，循环系统只 能遵循血流动力学规律能遵循血流动力学规律 , 不断调控不断调控 血管血管 功能结构功能结构 ，逐渐导致全身阻力动脉硬，逐渐导致全身阻力动脉硬 化化 ，高血压与动脉硬化相互促进，成为，高血压与动脉硬化相互促进，成为 持续慢性高血压。持续慢性高血压。 原发高血压 定义 某一重要器官逐渐发生影响其功能又不能 靠器官动脉舒张调控解决的持续低血供状 态（缺血、缺氧），导致系统血压调控机 制 权衡选择 而引起的、以小动脉功能 -结构 改变为基础、血压升高为标志的全循环系 统的调控、适应、代偿和失代偿的慢性复 杂病理生理过程。它是多种心、脑、肾和 周围血管病的主要原因和促进因素。 总结 本研究在系统科学理论指导下 , 整合多 学科研究成果 ，指出基于血流动力学规律的全系统结构功能调控， 是循环系统运行和演变的基本原理。集成经典血流动 力学 6个基本公式 为循环系统 数学模型。 该模型从理论上阐明了 血压维持的生物学途径和高血 压的发病机制 及各种动脉硬化的发病机制。 深刻揭示 高血压和动脉硬化是相互促进、互为因果的统一的病 理生理过程。 基本弄清了 高血压与靶器官损害之间的因果