外来化合物致癌作用及其评价PPT课件

.1，内容摘要，第七章外来化合物的致癌作用及其评价，第一节概念第二节化学致癌物质及其分类第三节致癌作用的机制第四节致癌作用的影响因素第五节食品中化学物质的化学致癌作用第六节外来化合物的致癌作用及其评价，第二节致癌物质的概念及其分类第一、癌症物质的概念1、化学2、化学致癌作用是指化学致癌物质在体内引起肿瘤的过程。3、3、直接致癌性物质中有不经代谢活化就能活化的，被称为直接致癌性物质。 4 .大多数前致癌物质不经过代谢活化就没有致癌活性。 这些致癌物质被称为前致癌物质。 5、在近致癌物质激活的过程中，接近最终致癌物质的中间产物被称为近致癌物质。 6、最终致癌物质代谢转变后最后产生的活性代谢产物称为最终致癌物质。4，第二节化学致癌物质分类1，化学致癌物质是指具有诱发肿瘤形成能力的化学物质。 根据化学致癌物质分类的化学致癌物质种类很多，分类方法不同。 首先介绍常用的分类方法。 1、根据致癌作用分类1、组1对人是致癌物质。 人的致癌性充分。 2、小组2对人类很有可能是致癌物质。 3、组2A对人是致癌性物质的可能性很高，但对人的致癌性证据有限，对实验动物的致癌性证据很充分。 4、小组2B可能对人是致癌性物质，但对人的致癌性证据有限，对实验动物的致癌性证据也不充分。 5、组3现有证据不能对人类的致癌性进行分类6、组4对人类可能不是致癌性的6、2、根据化学致癌性物质的作用机制进行分类(1)遗传毒性致癌性物质1 .直接致癌性物质等物质多为合成有机物。 -丙烯内酯等内酯类； 像1，2，3，4 -丁二烯那样的环氧烷； 酰亚胺类； 硫酸酯类； 芥末气体和氮芥末活性卤代烃类等。 7、2 .前发癌物质前发癌物质分为天然和人工合成两类。 人工合成的主要是多环或杂环芳香族烃类，例如苯(a )芘、3-甲基胆固醇等邻甲苯胺等单环芳香族胺类； 双环或多环芳香族胺类，例如联苯胺等； 喹啉类； 硝基呋喃类； 硝基杂环类； 烷基肼类等。 天然物质主要是黄曲霉毒素、环孢素a、香烟和烟、槟榔和酒精性饮料。 8、3 .无机致癌物质铀、镭、氡等有放射性致癌的可能性。 镍、铬、钛、锰等金属及其盐类在一定条件下致癌。 在无机致癌物质中，有损伤DNA的物质，也有通过改变DNA聚合酶而致癌的物质。 9、(2)非遗传毒性致癌物质这一致癌物质经过突变试验，证明不能与DNA反应。 10，1 .促癌剂，如佛波酯(TPA )是小鼠皮肤癌诱发试验的促癌剂苯巴比妥对大鼠肝癌有促癌作用，色氨酸和糖精对膀胱癌有促癌作用。11、2 .细胞毒物引起细胞死亡的物质引起代偿性增殖，发生肿瘤。 例如，氮芥末三乙酸把锌放入肾脏，锌的毒性导致细胞死亡，结果引起增殖和肾肿瘤。 12，3 .阻碍激素雌激素和内分泌器官功能的物质会引起动物肿瘤，或增加这些器官的肿瘤形成。 孕妇使用雌激素(雌性)保护胎儿的话，那个女儿在青春期有可能发生阴道透明细胞癌。 有些物质虽然不是激素，但干扰内分泌系统而致癌，如3 -氨基三唑诱发大鼠甲状腺肿瘤，与干扰甲状腺激素合成有关。13，4 .免疫抑制剂，如硫嘌呤、6-巯基嘌呤等免疫抑制剂和免疫血清能使动物和人发生白血病和淋巴瘤，而实体肿瘤却很少发生。14，5 .固态物动物皮下包埋塑料后，经过长的潜伏期，形成肉瘤。 石棉在人和动物的胸膜表面引起胸膜间皮瘤。 石棉和其他矿物粉尘，如铀矿和赤铁矿粉尘增强吸烟引起肺癌的作用。、15、6 .过氧化物酶体增殖剂能诱发啮齿类肝脏过氧化物酶体增殖的各种物质。 例如，降血脂药蒽胺、降血脂异丙酯、增塑剂邻苯二甲酸酯和有机溶剂1，1，2 -三氯乙烯。16、(3)尚未确定遗传毒性的致癌物质不能证明损伤了DNA，但其作用已为人所知，不足以归类为非遗传毒性致癌物质。 四氯化碳、氯仿、几种聚氯化烷烃、烯烃等。 另外，硫脲、硫代乙酰胺、硫代嘧啶、硫代嘧啶等都具有致癌性。17，2011-10-20-12 #第三节致癌作用机制化学致癌机制可分为两种：一种是DNA损伤引起的肿瘤遗传毒性机制，另一种是作用于DNA以外目标分子的非遗传毒性机制。18，一、DNA加合物(DNAadducts )引起DNA损伤引起肿瘤的遗传毒性机制，主要与DNA作用，结果形成DNA加合物。19、二、DNA修复是化学致癌生物应对DNA损伤，多种酶持续监视基因组的完整性，有效且正确地修复各种损伤。 修复的目的是去除损伤的部分，补充被去除部分的空缺。 20、DNA修复有两个结果：正确修复：将体内损伤的DNA完全恢复到原来的结构和功能。 错误修复：修复的DNA部分还可能在结构和功能上存在缺陷。 通常，被错误修复的细胞虽然能生存并保持一部分功能，但其代价却是突变。21、3、癌症相关基因1 .癌基因癌基因癌基因(oncogene )是自然或实验条件下诱发恶性转化的潜基因，它们是化学致癌物质作用的主要目标分子，在细胞癌变过程中起着重要作用。 癌基因是实质上被激活的基因，诱导的合成蛋白促进细胞恶性表型的形成。22、(1)生长因子： EGF、TGF、gp30、p25、NAF、NDF、heregulin sis(PDGF )、hst(KS-3 )、FGF-5、FGF-6、IGF-、eck(2)生长因子受体或受体同源物质： er ret、mas、trk、met、dbl、kit、eek、eck、Ha-ras、Ki-ras、N-ras、gsp、gipC蛋白质(3)膜结合或细胞浆酪氨酸酶： obl、BCR-abl、src、fps /。 苏氨酸蛋白激酶： raf/mil、pim-1、cot、mos(5)转录因子： c-myc、L-myc、N-myc、lyl-1、tal、scl、fos、jun、RARa/myl、erbA、evi-1、v 其中，H-ras和K-ras最先从大鼠肉瘤病毒中鉴定，N-ras从人的神经母细胞瘤中鉴定。 ras基因家族的特征是，基因的核苷酸序列(一次结构)差异很大，几乎不同，但编码蛋白质的分子量几乎相同，都是p2lras蛋白质，氨基酸序列具有85%的同源性。 H-c-ras和K-c-ras分别位于不同的染色体上，其中一个基因座是伪基因(pseudogene )。 所谓假基因是缺乏内含子无法转录的变异基因，也没有蛋白质的翻译产物。 ras基因转录和翻译后，在细胞质中形成分子量为22kD的蛋白质，这是P21的前体蛋白质，该前体蛋白质合成后被输送到细胞膜，并与细胞膜结合被成熟的p2lras蛋白质修饰。 约24小时后，p21ras被磷酸化锚定在细胞膜上。 p2lras虽然没有蛋白激酶活性，但与鸟嘌呤碱基(GTP、GDP )具有高亲和力，具有GTP酶活性，促进苏氨酸的磷酸化。 p2lras参与了细胞内的信息传递。 p21ras的n末端第12位、59位和61位的氨基酸是热点突变位置。24、ras基因家族表达具有相对的组织特异性。 H-ras主要在泌尿系统肿瘤，如膀胱癌、肾盂癌等中表达，K-ras主要在肺癌和大肠癌中表达较高，N-ras主要在造血系统恶性肿瘤中表达。但是，最近的研究表明，这种组织特异性很有限，如H-ras和K-ras在胆囊癌、胰腺癌、肾母细胞肿瘤、慢性淋巴细胞性白血病和黑色素瘤中的表达也很高。 在神经母细胞瘤、纤维肉瘤和横纹肌肉瘤中N-ras的表达也有所增加。 抑瘤基因抑癌基因(anti-oncogene )是正常细胞分裂生长的负调节因子，其编码的蛋白质能降低或抑制细胞分裂活性，或者抑瘤基因(tumorsuppressorgene )、肿瘤敏感性这种基因对细胞的生长、增殖、分化发挥负调节作用，即抑癌作用。 其发现是肿瘤分子生物学和癌变机制的另一重大进展。 细胞周期调控： Rb，p53肿瘤抑制基因，又称抗癌基因，是癌细胞中另一种常见的异常基因。 肿瘤抑制基因为了获得转化活性，必须在两个等位基因编码区内发生惰性损伤。 这些惰性损伤包括等位基因的丧失和编码区的惰性突变。 26，p53是人类肿瘤中分布最广泛的突变抑制基因。 对p53基因的认识经历了几个阶段，即肿瘤抗原、癌基因和肿瘤抑制基因。 到1989年为止我们都知道癌基因的作用实际上是变异型p53基因的作用，而野生型p53则是肿瘤抑制基因。27，人p53位于17号染色体的短臂(17p 13，1，1 )，长约20kb，有11个外显子和10个内含子，转录到2.5kbmRNA，393个编码氨基酸的蛋白质，分子量为53kD，5个高级野生型p53蛋白质(抑瘤基因)主要涉及细胞周期G1/S边界的检测点的检测机制，有责任检测细胞基因组的完整性，如果DNA有损伤，p53可将细胞阻塞修复为G1期，修复失败，p53蛋白质可诱发细胞凋亡变异型p53蛋白质不仅能抑制肿瘤的发生，还能促进细胞的恶性转化，抑制凋亡。 突变型p53蛋白半衰期远长于野生型，野生型p53蛋白半衰期为20min，突变型p53蛋白半衰期为1.4-7h。 p53基因突变有三种：完全丧失、显性负突变、显性正突变。 完全丧失是指细胞内的等位基因丢失或失活。 细胞内的野生型和突变型p53基因有时共存，但由于后者的表达产物半衰期长，所以其浓度远远高于野生型p53蛋白质。 突变型p53蛋白质与野生型p53蛋白质结合，对后者失去抑癌作用称为显性负突变。 显性正突变是指野生型p53基因转化为突变型p53以获得致癌活性。 临床上Li-Fmurneni综合征是家族性p53基因的原发缺陷症，由于显性遗传、细胞染色体缺损17p，患者照射后p53蛋白质不能诱导高表达，所以患者对照射敏感，容易合并乳腺癌、肉瘤、脑肿瘤、大肠癌等多种肿瘤。28，3 .原癌基因(proto-oncogene )是指生物体内正常细胞所具有的致癌性的遗传信息。 正常情况下为静止状态，对细胞无害，具有重要的生物学功能。 原癌基因在进化过程中保持保守，在细胞中行使正常的生物学功能，对细胞的增殖、分化和信息传递的调节起着重要作用。 发生突变、缺失、病毒整合、染色体重排、基因扩增或促进剂的插入与分化功能时，细胞会发生恶性转化。 引起恶性转化的原癌基因是癌基因。 化学、物理、生物等致癌因子作用于细胞后，被原癌基因的突变激活，变成癌基因后才能引起细胞癌变。29、4、癌的发生激活了原癌基因抑癌基因的失活：癌的发生至少涉及癌基因和抑癌基因两种基因的遗传学变化.30、癌基因和抑癌基因的比较，近年的研究表明，正常细胞通过肿瘤相关基因的基因变化的积累而产生癌细胞研究表明，遗传变化的多样性和复杂性引起癌细胞的各种表型，如自主增殖、脱细胞周期控制点、细胞和结构的非典型性、侵袭和转移等。 表9-2的致癌过程涉及的两组基因比较，31，Vogelstein等人(1988 )描述的人大肠癌多阶段模型，由于诱发和生长阶段后有遗传学变化，致癌的发展阶段也相当复杂，在进展阶段中外源化学物质也可能影响肿瘤的发展。 近年来的研究发现，癌症的侵袭和转移也是一个复杂的过程，由相应的基因，例如转移基因和转移抑制基因控制。 癌基因和抑瘤基因的研究为化学致癌物质目标基因的鉴定提供了基础。 体内存在的癌症相关基因是癌症发生的内因，环境致癌因素是癌症发生的外因。 化学致癌物质引起实验动物的癌症，被证明与这些癌基因的激活和抑瘤基因的失活有关。 染色体： 5q12p18q17p变化：突变/突变的丧失/突变的丧失/基因的丧失： APC/MCCDNAK-rasDCCp53低甲基化其他正常上皮上皮增生早期腺瘤中期腺瘤晚期腺瘤癌转移533535353353353353353353353354促进结肠致癌进展的多阶段模型(Vogelstein等1988 )、32，肿瘤发病机制学说有两个学派：基因学说：癌化是基因的变化随着研究的广泛和深入，两个学派在癌基因发病理论中是统一的：癌症的发生是由多阶段异常引起的，只有从单一方面的认识和解释是有限的。33、5、遗传毒性致癌过程目前被公认的学说包括化学致癌作用至少三个阶段：诱发阶段、促进阶段、进展阶段。 这个学说用动物实验模型证实了，但是人体只能进行间接的研究。 34、1 .发端阶段或发端阶段称为化学发癌作用的第一阶段。 这通常是在比较迅速的过程中，化学致癌物质对目标细胞DNA产生损伤作用，通过细胞分裂增殖而固定，单一或少量的细胞成为永久性、不可逆的遗传变化，即变成突变细胞，或被称为“激活细胞”。 这是诱发阶段，即化学致癌物质不可逆地将正常细胞转化为肿瘤细胞的最初阶段。 具有诱发作用的化学物质被称为引发剂(发起剂)或引发剂。35，2 .生长促进阶段(pro-motion)(1)诱发物质的作用后，致癌促进物质的作用是长期、慢性的，首次引起肿瘤(2)诱发物单独作用一般不引起肿瘤，即只有诱发物是不够的(3)。 仅仅是促癌物质的