生物药剂学与药物动力学

1、生物药剂学与药品动力学林 宁湖北中医学院药学院第1页第二章 口服药品吸收 第2页第三节 影响药品吸收物理化学原因 解离度与脂溶性药品脂溶性 药品脂溶性大小通常可由药品油/水分配系数（KO/W）来衡量，KO/W越大，则药品脂溶性越大。在一定范围内，药品 KO/W 越大，吸收越好。 第3页药品解离常数与脂溶性（pH分配理论） 药品解离常数 pKa生物膜脂质屏障胃肠道中非离子型所占百分比由环境 pH 和药品解离常数（pKa）所决定。同时吸收率又与 油/水分配系数相关，普通说脂溶性愈好吸收愈快。药品吸收取决于解离情况（随 pH 而变）以及油/水分配系数（衡量脂溶性程度）学说称为 pH 分配学说（pH

2、partition hypothesis）或 pH 分配理论。第4页在胃肠液中离子型和非离子型药品百分比与吸收部位pH和药品pKa之间关系可用Henderson-Hasselbalch方程式（简称H-H方程）表示：弱酸性药品： 弱碱性药品： 理论上：酸性药品从酸性溶液中（pHpKa）吸收为最好。碱性药品从碱性溶液中（pHpKa）吸收为最好。 第5页水杨酸 pKa = 3.0，在胃液中（pH = 1.0），即 99 以上为 非离子型，故在胃中吸收很好。弱碱性药品奎宁 pKa = 8.4，在胃液中几乎全部解离，故不被吸收。 在几个 pH 时药品从鼠小肠吸收比较药品pKa吸 收 %pH 4*pH 5

3、*pH 6*pH 7*酸类：水杨酸3.064353010乙酰水杨酸3.54127苯甲酸4.26236355碱类：氨基比林5.021354852奎宁8.49114154* 注入肠中溶液pH第6页因为药品在胃肠道中吸收机制极为复杂，所以，按照H-H方程预测有时与实际结果并不一致。 pH分配假说在预测药品吸收可能性方面含有一定指导意义 第7页第8页研究表明，药品在大鼠胃中或小肠中吸收与 pKa 值存在一定 关系（图2-9 a，b）。不论在胃中还是在小肠内，酸性药品吸收百分率伴随pKa值增加而增大，碱性药品吸收百分率随pKa值增加而减小。但各自吸收率增减pKa突变范围不尽相同。 第9页通常弱酸性药品在

4、胃液中几乎完全不解离，故有很好吸收。但 pKa 低于 1 强酸在胃液中也解离，故不能很好吸收。弱碱性药品在胃液中解离程度高，吸收差，它们吸收只能经过提升胃液 pH 值来实现；正常小肠 pH 靠近中性，通常 pKa3.0酸及 pKa7.8碱很轻易吸收，在这些程度以外酸及碱小肠吸收都对应地快速下降。 解离型药品虽不能经过生物膜吸收，但能够经过生物膜含水小孔通道吸收，尽管该吸收通道作用不强，但也是离子型药品吸收主要路径。强碱性阳离子药品在全部胃肠道 pH 都带正电荷，故在任何 pH 都不被吸收。第10页溶出速度（dissolution rate） 药品溶出理论吸收过程基本上包含两步：首先药品在胃肠水

5、性介质中溶解；继之实现 水/脂质 分配。对难溶性药品（溶解度 0.1mg1.0mg 以下）且 受溶出速度限制药品和制剂，其溶解快慢将直接影响到药品吸收速度与程度，最终影响药效。 第11页第12页溶出速度可用 Noyes-Whitney 方程描述： 上式表明药品吸收是受扩散层控制溶出过程，即药品吸收速度与 K、S、Cs 成正比。K 值大小又与扩散系数 D 与扩散层厚度 等原因相关。温度升高，多数药品溶解度增大，故溶出速度与温度有依赖性。D 与粘度成反比，当温度升高时，溶液粘度减小，则溶出速度加紧。振摇或搅拌（包含胃肠蠕动）能使扩散层变薄，促使溶出速度增快。 第13页影响溶出药品理化性质 粒子大小

6、 相同重量药品粉末表面积伴随粉粒直径减小而增加。采取微粉化或固体分散等方法减小难溶性药品粒径，可有效地提升药品吸收速度与程度。并非全部难溶性药品都需微粉化。比如呋喃妥因细粉比粗粉对胃肠道刺激性大。如在胃内不稳定药品，粒子愈细，表面积愈大，分解速度亦愈快。第14页第15页多晶型（crystal form） 多晶型：化学结构相同药品，可因结晶条件不一样而得到晶格排列不一样晶型，这种性质称为 多晶型（polymorphism）现象。 不一样晶型同一化合物其化学性质相同，但它们物理性质可能有所不一样，如密度、熔点、溶解度与溶出速度、红外光谱、X-射线衍射光谱等，而且含有不一样生物活性及稳定性。在一定温

7、度和压力下，多晶型中只有一个晶型是稳定，其熵值最小，熔点最高，溶解度最小，化学稳定性好；其它晶型在此条件下则处于亚稳态（metastable）。第16页亚稳态晶型（metastable polymorph）化合物分子处于高能态，与稳态相比，通常含有熔点低，溶解度大，溶出速度快等特点，有时其生物活性也很好。 无定形（amorphous form）或称非晶型，是分子排列无规则粉末。因为它溶解时不象结晶型那样需要克服晶格能。故无定形溶解度和溶出速度均比结晶型大。不一样晶型在一定条件下能够相互转变。在确保药品贮存稳定前提下，对于一些难溶性药品，可选取亚稳态晶型为制剂原料，常能取得较高溶出速度和很好治疗

8、效果。第17页第18页氯霉素棕榈酸酯以 4 种晶型存在，即 A、B、 C 三种晶型和一个无定形。从生理活性来讲，B 型和无定形是有生理活性，A型与 C 型无生理活性。从稳定性来讲，A 是稳定型，B 是亚稳定型，C 与无定形不稳定；C 型一旦形成，马上转成 A 型，无定形则在室温下逐步转成 B 型。所以认为 B 型为有效晶型；而 A 型较差。因为 B 型比 A 型溶解度大，溶出速度快，故水解后生成氯霉素在血中浓度也较高。 第19页第20页引发晶型转变外界条件 干热。熔融。粉碎和研磨。不一样结晶条件，如溶剂不一样、饱和程度和冷却速度 不一样都可能产生不一样晶型。混悬在水中，这种情况常在混悬型药剂中

9、发生。在测定药品溶出速度过程中，也可产生类似晶型转变现象。第21页溶剂化物 很多药品与溶剂缔合形成晶型称为溶剂化物（solvates）。 当溶剂为水时，晶体称为水合物。无水咖啡因、茶碱、导眠能比其结晶水型溶解要快得多；氨苄西林无水物在 37 水中溶解度比其三水合物在相同条件下溶解度大 25。一些研究汇报显示，药品有机溶剂化物比其非溶剂化物溶解于水速度快得多。药品在水中溶解度和溶解速度是：水合物无水物有机溶剂化物第22页药品在胃肠道中稳定性 有些药品因为胃肠道 pH 值或者受消化道中菌丛及其内皮细胞产生酶作用使口服药品在吸收前产生降解或失去活性，只能采取注射或其它给药方法。青霉素水解半衰期与pH

10、相关，pH为1时半衰期为33s，pH为2时约为 4min，该药吸收受到胃液pH和胃内滞留时间影响。口服硝酸甘油片和硝酸戊四醇酯后，水解失效，疗效很低，只能采取舌下给药方法。 第23页消化道中存在很多酶系，如肠上皮细胞内 酶系、肠内菌丛产生酶都能使药品产生代谢而 影响药品吸收，如阿司匹林脱乙酰化、水杨酰胺与葡萄糖醛酸结合、左旋多巴脱羧反应等。大分子药品如蛋白质、肽类药品极易被肠道酶系酶解而破坏其结构，失去药理活性。预防药品在胃肠道不稳定方法有，制成药品衍生物和前体药品，提升药品稳定性。如氨苄青霉素在 pH 为 1 时半衰期为 5 h，即使在胃酸中也远比青霉素稳定。 第24页红霉素在酸性溶液中也轻

11、易分解失效，在胃酸中 5 min 后只剩下 3.5 效价，所以将红霉素制成难溶性酯如红霉素丙酸酯在胃酸中不溶，只能在肠道中溶解，确保了有效剂量吸收。将在胃酸中轻易失效竹桃霉素乙酰化，生成三乙酰竹桃霉素在胃酸中稳定，显示良好疗效。另外利用制剂包衣技术也是预防药品在胃酸中不稳定有效办法。 第25页药品生物药剂学分类 生物药剂学研究主要围绕提升药品生物利用度 方法和给药路径等方面。通常以药品吸收速率和吸收程度作为评价指标，如 Cmax 、tmax 和 AUC 等参数。第26页药品疗效产生是建立在剂型中有效成份能顺利完成吸收过程，并在作用部位被利用基础上。探讨药品吸收及其影响原因，尤其是研究药品溶出与

12、吸收之间关系，是生物药剂学重点研究内容之一。美国 FDA 提出了口服药品按生物药剂学分类系统 （biopharmaceutics classification system，BCS ）管理。Lobenberg 等人以 BCS 为基础，对生物利用度 （bioavailability，BA）及生物等效性（bioequivalence，BE）研究现实状况和发展趋势进行了深入探讨。第27页BCS是依据药品通透性和溶解特征，将药品分成四大类，并依据这两个特征参数预测药品在体内-体外相关性（表2-7），同时还提供了用于体内、外吸收研究相关模型药品（表2-8）。 第28页第29页型药品溶解度和渗透率均较大，药品吸收通常是很好，深入改进其溶解度对药品吸收影响不大。型药品溶解度较低，药品溶出是吸收限速过程，假如药品体内与体外溶出基本相同，且给药剂量较小时，可经过增加溶解度来改进药品吸收；若给药剂量很大，存在体液量不足而溶