内科学教学课件：白血病

1、白血病LeukemiaLeukemiaOncology and hematologyOncology and hematologyIntroduction白血病概述(introduction)1急性白血病(acute leukemia)2 慢性髓细胞白血病(chronic myeloid leukemia)3慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphoblastic leukemia)4www. Introduction掌握白血病分类、急性白血病FAB分型、诊断治疗熟悉急慢性白血病临床表现和实验室检查了解白血病发病情况、病因和发病机制Oncology and hematology学习重点

2、HighlightIntroduction白血病是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病 白血病细胞由于自我更新增强、增殖失控 分化障碍、凋亡受阻 导致造血受抑、器官浸润 急性 细胞停滞在较早阶段，多为原始及早期幼稚细胞，病情发展迅速，自然病程仅数月 慢性 细胞分化停滞在较晚阶段，多为较成熟细胞，自然病程数年Oncology and hematology临床定义 DefinitionIntroductionOncology and hematologywww. IntroductionOncology and hematologyLeukemiaAcute and Chronic急性淋巴细胞白血病Te

3、xt急性髓细胞白血病慢性淋巴细胞白血病慢性髓细胞白血病少见类型白血病：HCL PLL临床分类Clinical classification www. Introduction我国白血病发病率为2.76/10万儿童及35岁以下成人中肿瘤死亡率位居第1位我国急慢性之比为5.5：1 AMLALLCMLCLL 成人 AML 儿童 ALLOncology and hematology流行病学Epidemiologywww. IntroductionOncology and hematology流行病学Epidemiologywww. Introduction电离辐射 日本 前苏联 国内Oncology

4、and hematology 病因学Etiologywww. Introduction病毒和免疫功能异常 人类T淋巴细胞病毒I型 HTLV-IOncology and hematology 病因学Etiologywww. Introduction化学因素 苯、化疗药物、皮肤病药物Oncology and hematology 病因学Etiologywww. Introduction遗传因素 家族 Downs综合征 ( 50/10万)Oncology and hematology 病因学Etiologywww. Introduction遗传因素 家族 Fanconi贫血、ATMOncology

5、and hematology 病因学Etiologywww. Introduction其他血液病 真红、原发性血小板增多症、骨纤 MDS、PNH、MM等Oncology and hematology 病因学Etiologywww. IntroductionOncology and hematology 病因学EtiologyLeukemia 癌基因抑癌基因失衡克隆性异常造血原癌基因突变Oncology and hematologyAcute Leukemia白血病概述(introduction)1急性白血病(acute leukemia)2慢性髓细胞白血病(chronic myeloid le

6、ukemia)3慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphoblastic leukemia)4www. Acute LeukemiaOncology and hematology 定 义 Definition造血干细胞恶性克隆性疾病，发病时骨髓中异常的原始细胞及幼稚细胞大量增殖并抑制正常造血，广泛浸润肝、脾、淋巴结等脏器临床特征： 贫血 Anemia 出血 Bleeding 感染 Infection 器官浸润 Infiltrationwww. Acute Leukemia急性淋巴细胞白血病（共3型）急性髓细胞白血病（共8型）Oncology and hematologyALL L1ALL

7、 L3ALL L2AML M0AML M1AML M2AML M3AML M4AML M5AML M6 急性白血病FAB分型AML M7MICM分型MIC分型www. Acute LeukemiaOncology and hematologyFAB M0急性髓细胞白血病微分化型骨髓原始细胞30%无Auer小体光镜下类似L2型细胞，电镜下MPO+、CD33、CD13等可（+）www. Acute LeukemiaOncology and hematologyFAB M1急性髓细胞白血病未分化型未分化原粒占骨髓非红系有核细胞的90%以上MPO（+）3%型：胞浆中无颗粒型：胞浆中少数颗粒 www.

8、Acute LeukemiaOncology and hematologyFAB M2急性粒细胞白血病部分分化型原粒细胞 30%-89% 单核细胞10%M2a：即M2型M2b：嗜中性异常中幼粒细胞30%www. Acute LeukemiaOncology and hematologyFAB M3a急性早幼粒细胞白血病骨髓中以多颗粒的早幼粒细胞为主，此类细胞占非红系30%90%的患者出现特异性染色体t(15；17)(q22；q21)改变维A酸诱导分化www. Acute LeukemiaOncology and hematologyFAB M3b急性早幼粒细胞白血病www. Acute Leu

9、kemiaOncology and hematologyFAB M4急性粒-单核白血病骨髓中原始细胞占非红系的30%以上各阶段粒细胞占30-80%各阶段单核20%www. Acute LeukemiaOncology and hematologyFAB M5急性单核细胞白血病原单、幼单及单核细胞占骨髓非幼红80%原单 80% M5a原单 80% M5bwww. Acute LeukemiaOncology and hematologyFAB M6急性红白血病骨髓中幼红50%非红系中原始细胞30%www. Acute LeukemiaOncology and hematologyFAB M7急性

10、巨核细胞白血病骨髓中原始巨核30%血小板抗原（+）血小板过氧化酶（+）www. Acute LeukemiaOncology and hematologyALL L1Clinical manifestationL1 原始和幼稚淋巴细胞以小细胞（直径12m）为主www. Acute LeukemiaOncology and hematologyALL L2Clinical manifestationL2 原始和幼稚淋巴细胞以大细胞（直径 12m）为主www. Acute LeukemiaOncology and hematologyALL L3Clinical manifestationL3 原

11、始和幼稚淋巴细胞以大细胞为主，大小较一致，细胞内有明显空泡，胞浆嗜碱，染色深www. Acute LeukemiaOncology and hematologyMICM白血病分型形态学 ( morphology)免疫学 (immunology)细胞遗传学 (cytogenetics)分子遗传学 (molecular genetics)www. Acute LeukemiaOncology and hematologyWHOAML染色体易位AML（1）AML t(8;21)(q22;q22), CBF-/ETO (2）APL t(15;17)(q22;q11-12), PML/RAR (3) M

12、4EO inv(16)(p13q22) (4) AML 伴11q23(MLL)异常www. Acute LeukemiaOncology and hematologyWHOALL前B细胞急性淋巴细胞白血病 （1）t(9;22)(q34;q11), BCR/ABL (2）11q23MLL重组 (3) t(1;19)(q23;q22), E2A/PBX1 (4) t(12;21)(p12;q22), ETV/CBF前T细胞急性淋巴细胞白血病 Burkitts 细胞白血病www. Acute Leukemia正常骨髓造血功能受抑制表现Oncology and hematology临床表现Clinic

13、al manifestation多为首发症状呈进行性发展1/2为早期表现40%为早期表现贫血Anemia感染Fever出血Bleedingwww. Acute LeukemiaOncology and hematology临床表现Anemiawww. Acute LeukemiaOncology and hematology临床表现Fever/Infectionwww. Acute LeukemiaOncology and hematology临床表现Fever/Infectionwww. Acute LeukemiaOncology and hematology临床表现Bleedingwww

14、. Acute LeukemiaOncology and hematology临床表现器官和组织浸润 （一）淋巴结和肝脾大 淋巴结肿大：急淋多见 纵隔淋巴结肿大：T细胞急淋白血病 肝、脾大：轻/中度 巨脾：慢粒急变 （二）骨骼和关节 胸骨下端压痛 关节、骨骼疼痛：儿童多见 骨骼剧痛：骨髓坏死www. Acute LeukemiaOncology and hematology临床表现器官和组织浸润（三）绿色瘤（粒细胞肉瘤，granulocytic sarcoma） M1、M2 常累及骨膜，以眼眶部位最常见，可引起眼球突出，复视或失明（四）口腔和皮肤： 牙龈增生肿胀：M4、M5 蓝灰色斑丘疹或皮肤

15、粒细胞肉瘤（皮肤隆起、变硬、紫兰色结节）www. Acute LeukemiaOncology and hematology临床表现器官和组织浸润www. Acute LeukemiaOncology and hematology临床表现器官和组织浸润（五）中枢神经系统白血病（CNS-L） ALL常见（儿童尤甚）；化疗药物难以通过血脑屏障引起CNS-L，可发生各个时期，常发生缓解期。髓外复发的根源 CNS-L临床表现：头痛、头晕、呕吐、颈项强直，甚至抽搐、昏迷（六）睾丸（浸润） 多为一侧性，无痛性肿大。多见于急淋化疗缓解后男性幼儿或青年，髓外复发的根源之一（七）其它器官浸润 心、肺、消化道、泌

16、尿道等www. Acute LeukemiaOncology and hematology临床表现器官和组织浸润CNS-Leukemiawww. Acute Leukemia WBC (多数)，原始或幼稚细胞30%-90%，甚至95% 高血细胞白血病：WBC100109/L 白细胞不增多性白血病：WBC正常或减少（低者10109/L ）血片中可见幼稚细胞 HGB （正常细胞性）可见幼红 PLT 50%30% 白血病性原始细胞：胞体大，核浆比例大，核形态异常（切迹、凹陷、分叶），染色质粗糙，排列紊乱、核仁明显 Auer小体：常见于急非淋，不见于急淋Oncology and hematology实

17、验室检查骨髓象www. Acute LeukemiaOncology and hematology实验室检查白血病原始细胞www. Acute LeukemiaOncology and hematology实验室检查细胞化学急淋白血病急粒白血病急单白血病过氧化物酶（MPO)（-）分化差（-）(+)分化好(+)-(+)（-）-（+）糖原染色（PAS)（+）成块或颗粒状(-)或(+) 弥漫性淡红色(-)或(+) 弥漫性淡红色或颗粒状非特异性酯酶（NEC)（-）(-)或(+) NaF抑制50%（+）NaF抑制50%中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP)增加减少或（-）正常或增加www. Acute Leuk

18、emiaOncology and hematology实验室检查免疫学检查 ALL免疫表型儿童(%)成人(%)FAB分布B系TdT+ CD19+ HLA-DR+8876早前B-ALLCD10-511L1 L2普通B-ALLCD10+6551L1 L2前B-ALLCD10+ CyIg+1510L1 成熟B-ALLTdT CD10 SIg+34L3T系TdT+ CyCD3+ CD7+1224前T-ALLCD2- CD1a- sCD317L1 L2T-ALLCD2+ CD5 CD8 CD41117L1 L2www. Acute LeukemiaOncology and hematology实验室检查

19、免疫学检查 AL分值B系ALLT系ALLAML2CD79aCyCD22CyIgMCD3TCR-TCR-CyMPO1CD19CD20CD10CD2CD5CD8CD10CD13CD33CDw650.5TdTCD24TdTCD7CD1aCD14CD15CD64CD117www. Acute LeukemiaOncology and hematology实验室检查染色体和基因改变 某些白血病伴有特异的Chromosome和Gene的改变 如M3 t(15;17) (q22;q21) PML RAR PML/RAR融合基因 某些白血病可有N-ras癌基因点突变、活化，抑癌基因P53、RB失活www. A

20、cute LeukemiaOncology and hematology实验室检查染色体和基因改变www. Acute LeukemiaOncology and hematology实验室检查染色体和基因改变www. Acute LeukemiaOncology and hematology实验室检查染色体和基因改变预后染色体异常融合基因常见白血病类型低危t(8;21)(q22;q22)t(15;17)(q22;q22)inv(16)(p13q22)t(16;16)(p13;q22)del(16)AML1-ETOPML-RARCBF-MYH11CBF-MYH11M2M3M4EoM4Eo中危正常

21、核型t(9;11)(p22;q23) del(9q) del(11q) del(20q) -Y +8 +11 +13 +21高危复杂核型: inv(3)(q21q23)/t (3;3)(q21q26)、t (6;9)(p23q34)t (6;11)(q27q23) 、del(5q-)、-5、del(7q)、-7 www. Acute LeukemiaOncology and hematology实验室检查血液生化改变血清尿酸增高（尤其化疗期间） 尿中尿酸出现结晶 DIC时有凝血机制障碍 血清和尿溶菌酶活性 M5 ALL不增高 *CNS-L：脑脊液压力高，清浊度随所含的细胞数而异。WBC 蛋白质

22、 糖定量 涂片可找到白血病细胞www. Acute Leukemia贫血 出血 感染器官浸润Oncology and hematology临床诊断Diagnosis急性白血病 Leukemia骨髓象外周血象MICM分型www. Acute LeukemiaOncology and hematology鉴别诊断骨髓异常增生综合症 same different 全血细胞减少见原始幼稚细胞 进行性贫血 皮肤出血点 病态造血 原始细胞20% 髓系CD13/CD33/CD34染色体核型异常不同PBC:红细胞大小不均，异形，偶见巨大红细胞巨大血小板*RAEB-tALwww. Acute LeukemiaO

23、ncology and hematology鉴别诊断类白血病 same different 外周血白血病增多 见异形淋巴细胞 传单：异淋（形态与原始细胞不同），血清中嗜异性抗体效价，病程短可自愈 百日咳 传染性淋巴细胞增多症 风疹www. Acute LeukemiaOncology and hematology鉴别诊断巨幼细胞贫血 same different 慢性进行性贫血为主 骨髓中原始细胞不增多幼红细胞PAS（-）（易与M6混淆）www. Acute LeukemiaOncology and hematology鉴别诊断急性粒缺恢复期 same different 外周血见幼稚粒细胞

24、因骨髓中早幼粒细胞明显增加而易混淆早幼粒中无Auer小体，多有明确病因（药物或感染）PLT正常，短期内骨髓成熟粒细胞恢复正常www. Acute Leukemia一般治疗Oncology and hematology治 疗Clinical treatment高白细胞血症抗感染成分输血支持高尿酸肾病营养支持www. Acute Leukemia一般治疗Oncology and hematology治 疗Clinical treatment高白细胞血症 （白细胞淤滞症）呼吸困难、低氧血症、反应迟钝、言语不清等处理：血细胞分离机 化疗：地塞米松、羟基脲(化疗前短暂预处理） 预防白血病细胞溶解综合症w

25、ww. Acute Leukemia一般治疗Oncology and hematology治 疗Clinical treatment高尿酸血症肾病 白血病细胞大量破坏 血、尿尿酸 肾小管阻塞 高尿酸血症肾病：少尿 无尿 急性肾功衰竭 处理：多饮水、碱化尿液，别嘌呤醇0.1 tid 如有少尿、无尿急性肾衰处理www. Acute Leukemia抗白血病治疗Oncology and hematology治 疗Clinical treatmentAML 缓解率：60%-85% 五年无病生存率：30-40%ALL 缓解率：72%-77% 五年无病生存率：50%www. Acute Leukemia抗

26、白血病治疗Oncology and hematology治 疗Clinical treatment化疗的策略：早期、联合、充分、间歇和分阶段 目的：完全缓解并延长生存期完全缓解（CR）症状和体征消失外周血WBC分类：无白血病细胞 血象恢复骨髓象：原始细胞5%MICM 正常化www. Acute Leukemia抗白血病治疗Oncology and hematology治 疗Clinical treatment诱导缓解治疗维持治疗巩固强化治疗www. Acute LeukemiaALL治疗Oncology and hematology治 疗Clinical treatment诱导缓解 儿童：VP

27、方案，完全缓解率达80% 成人：VP方案，完全缓解率50% VLP VDP VDLP HD-CTX HD-MTX成人ALL应予早期巩固强化治疗，然后继续维持治疗3-4年急性白血病化疗药物用法和毒性www. Acute LeukemiaALL治疗Oncology and hematology治 疗Clinical treatment巩固强化 完全缓解后巩固强化6个疗程 1.4 疗程用原诱导方案 2.5 疗程用VP-16+Arc-C 3.6 疗程用大剂量甲氨喋呤+CF成人ALL：巩固强化间歇期需用6-巯嘌呤/甲氨喋呤口服www. Acute LeukemiaALL治疗Oncology and he

28、matology治 疗Clinical treatment维持治疗 延用上述方案，延长间歇期，3-5年。 中枢神经系统白血病预防 缓解前或至少缓解开始时 用甲氨喋呤+Ara-C（单独或联合使用） 放射治疗www. Acute LeukemiaAML治疗原则Oncology and hematology治 疗Clinical treatment诱导缓解早期强化定期巩固勿需长期维持www. Acute LeukemiaAML治疗Oncology and hematology治 疗Clinical treatment诱导缓解 DA：缓解率85% HA：缓解率85% HOAP：缓解率85% APL(M

29、3)： 维甲酸：缓解率可达85% 亚砷酸：缓解率可达65%-98%www. Acute LeukemiaAML治疗Oncology and hematology治 疗Clinical treatment巩固强化 原诱导方案巩固4-6疗程 中剂量Ara-C 与原诱导方案无交叉耐药 如VP16+米托蒽醌 每1-2个月化疗1次，共计1-2年，以后停用化疗，密切随访www. Acute LeukemiaAPL治疗Oncology and hematology治 疗Clinical treatment急性早幼粒细胞白血病（APL，AML-M3）骨髓形态为胞浆含粗大颗粒和Auer小体（也有微颗粒变异型）异

30、常早幼粒细胞增生临床常有严重出血90%患者见特异性染色体异位 t(15;17)化疗敏感（化疗耐药发生率小于5%），缓解生存期长，但早期死亡率高www. Acute LeukemiaAPL治疗Oncology and hematology治 疗Clinical treatment全反式维甲酸（all-trans retinoid acid，ATRA） 三氧化二砷(As2O3)是传统中药砒霜有效成分之一 亚砷酸注射液www. Acute LeukemiaAPL治疗Oncology and hematology治 疗Clinical treatment维甲酸综合症见于APL单用ATRA诱导缓解中，3

31、-30%发热、低血压、肌肉疼痛、肺间质浸润、积液、肾功衰竭等处理：吸氧、利尿、地米、白血病单采、化疗亚砷酸 诱导细胞分化和凋亡www. Acute Leukemia其它类型AMLOncology and hematology治 疗Clinical treatment 老年患者：减少常规剂量 过度虚弱 PS MDS-RAEB-T 低增生性白血病 继发性白血病 高白细胞白血病：细胞分离术 化疗 难治及复发：Ara-C/DNR/米托蒽醌/ VP16www. Acute LeukemiaCNS-L治疗Oncology and hematology治 疗Clinical treatment CNS-L：

32、髓外复发根源，急淋尤为突出 预防：缓解后鞘内注射MTX 治疗：MTX 10-15mg/次，2次/w，直至脑脊液细胞数及生化检查正常 改用5mg-10mg，1次/6-8w，至化疗结束停用 如MTX疗效欠佳，可改用Ara-c，同时用可颅部放射线照射+脊髓照射（骨髓抑制重） www. Acute LeukemiaBMT/SCT治疗Oncology and hematology治 疗Clinical treatment自体骨髓移植（auto-logous BMT，ABMT）异体骨髓移植 异基因BMT（allo-geneic BMT，allo-BMT）同基因BMT（syngeneic BMT，syn-B

33、MT）blood stem cell transplantation, BSCTCord blood stem cell transplantation, CBSCTwww. Acute LeukemiaOncology and hematology治 疗Clinical treatment 目前认为除标危组急淋因化疗效果好，不必在CR1后进行BMT外，所有AL只要有HLA匹配的同胞供髓者都应有尽在CR1期进行allo-BMT，年龄60y预后最差AML：随年龄预后差其它预后差因素 WBC50109/L PLT30109/L Chromosome: 5-, 7-, 5q-, 7q- t(9;22

34、) ALL 继发于放、化疗AL 化疗效差 MDS-RAEBT- AL 预后好 M3、t（8;21)、inv(16)、+21Oncology and hematology临床预后Clinical prognosisOncology and hematologyChronic myeloid leukemia白血病概述(introduction)1急性白血病(acute leukemia)2慢性髓细胞白血病(chronic myeloid leukemia)3慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphoblastic leukemia)4www. Chronic myeloid leukemi

35、aOncology and hematology 定 义 Definition 多能造血干细胞恶性骨髓增生性疾病，主要累及髓系。受累细胞系中大多可见Ph染色体和BCR-ABL融合基因，病程发展缓慢，脾脏肿大www. Chronic myeloid leukemiaOncology and hematology临床表现Clinical manifestationwww. Chronic myeloid leukemia慢性期chronic phaseOncology and hematology临床表现Clinical manifestation加速期accelerated phase急变期bl

36、astic phasewww. Chronic myeloid leukemiaOncology and hematology临床表现Clinical manifestation慢性期（CP） 数年乏力、低热、贫血、脾大、白血病淤滞症外周血：WBC20109/L，原始细胞(I+II型)10%，嗜酸和嗜碱细胞增多骨髓象：增生明显或极度活跃，以粒系增生为主，原始细胞(I+II型)30%骨髓 原始细胞或原淋+幼淋或原单+幼单20% 原粒+早幼粒细胞50%出现髓外原始细胞浸润www. Chronic myeloid leukemiaOncology and hematology临床诊断Clinical

37、 diagnosis诊断标准持续性白细胞增高骨髓象脾肿大Ph染色体阳性BCR-ABL融合基因阳性www. Chronic myeloid leukemiaOncology and hematology临床诊断Clinical diagnosis外周血 www. Chronic myeloid leukemiaOncology and hematology鉴别诊断继发性脾大 same different 脾脏增大 血吸虫病、疟疾、黑热病、肝硬化、脾亢无典型外周血、骨髓表现Ph染色体、BCR-ABL阴性www. Chronic myeloid leukemiaOncology and hemato

38、logy鉴别诊断类白血病反应 same different外周血WBC增多 常并发于感染、恶性肿瘤等疾病。脾大略轻。WBC可达50109L，但嗜酸、嗜碱粒细胞不增多，中性粒胞质中可见中毒颗粒。RBCPLT大多正常。NAP反应增强。Ph染色体阴性。病因消除后，反应消除 www. Chronic myeloid leukemiaOncology and hematology鉴别诊断骨髓纤维化 same different 脾脏增大、巨脾 外周血白细胞增多 见幼粒细胞 原发性骨纤以髓外造血及纤维化为主外周血WBC升高，但CP2患者年龄40诊断至移植间隔月数1212患者/供者性别其它男/女HLA相合供

39、者来自同胞无血缘www. Chronic myeloid leukemiaOncology and hematology治 疗Clinical treatmentCML晚期治疗加速期治疗： Allo-SCT IM IFN- CT急变期治疗：ALL or AML 方案化疗 Allo-SCT IMwww. Chronic myeloid leukemia中位生存时间（MST）：39-47m5年生存率（5-OS）： 25-35%8年生存率（8-OS）： 8-17%Oncology and hematology临床预后Clinical prognosis预后因素：初诊时预后风险积分 治疗方式 病程演变

40、IM+SCTOncology and hematologyChronic lymphoblastic leukemia白血病概述(introduction)1急性白血病(acute leukemia)2慢性髓细胞白血病(chronic myeloid leukemia)3慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphoblastic leukemia)4www. Chronic lymphoblastic leukemiaOncology and hematology概 述IntroductionCLL是一种单克隆性小淋巴细胞肿瘤性疾病绝大多数起源于B细胞主要发生在60岁以上老年人欧美国家最常

41、见Leukemia类型www. Chronic lymphoblastic leukemiaOncology and hematology概 述Introductionwww. Chronic lymphoblastic leukemiaOncology and hematology临床特征Clinical manifestation起病缓慢早期症状：乏力、消瘦、发热、盗汗淋巴结肿大肝脾肿大 胸骨压痛少见晚期症状：造血抑制 自身免疫现象终末期：转化为PLL、DLBCL、第二肿瘤www. Chronic lymphoblastic leukemiaPBC：持续淋巴细胞增多、WBC10X109/L、淋巴细胞50%（绝对值5 X109/L）Oncology and hematology实验室检查Clinical examinationBMS：有核细胞增生明显