抗病毒治疗指南更改及早期治疗的好处以及进展

抗病毒治疗指南更改及早期治疗的好处以及进展第1页/共80页发达地区及WHO《指南》更新情况2023/4/92第2页/共80页EACS《指南》更新2023/4/93第3页/共80页2023/4/94第4页/共80页2023/4/95第5页/共80页2023/4/96第6页/共80页2023/4/97第7页/共80页2023/4/98第8页/共80页2023/4/99第9页/共80页2023/4/910第10页/共80页2023/4/911第11页/共80页2023/4/912第12页/共80页2023/4/913第13页/共80页2023/4/914第14页/共80页2023/4/915第15页/共80页2023/4/916第16页/共80页2023/4/917第17页/共80页2023/4/918第18页/共80页2023/4/919第19页/共80页2023/4/920第20页/共80页2023/4/921第21页/共80页2023/4/922第22页/共80页2023/4/923第23页/共80页2023/4/924第24页/共80页美国2014年5月《指南》更新2023/4/925第25页/共80页（一）、CD4+T淋巴细胞计数的随访频率1、既往指南：3M2、现在：治疗2年：350-500，每年检测一次，大于500选择性检测3、当病毒反弹，出现相关症状，接受干扰素、激素、抗肿瘤化疗药治疗、应用降低CD4+的药物等应恢复常规3M检测2023/4/926第26页/共80页（二）、初始AIDS患者的抗病毒治疗方案1、2NRTI+1NNRTI或1PI或1INSTI，包含以下4种方案：（TDF+FTC+EFV、TDF+FTC+达茹那韦/利托那韦、TDF+FTC+阿扎那韦/利托那韦、TDF+FTC+雷特格韦）2、增含有INSTI的3种方案列为首选“推荐方案”：（TDF+FTC+elvitegravir/cobicistat、TDF+FTC+dolutegravir、ABC+3TC+dolutegravir）3、如HIV-VL＜105拷贝/ml（ABC+3TC+EFV、ABC+3TC+阿扎那韦/利托那韦、TDF+TFC+利匹韦林）4、不再推荐使用：AZT、NVP、沙奎那韦/利托那韦、福沙那韦/利托那韦、未增强型的ATV、CCR5的马拉维罗2023/4/927第27页/共80页（三）、更换抗病毒治疗方案时应遵循基本原则1、不影响病毒抑制效果2、减少服药的片数和用药次数，提高依从性3、减少药物的毒、副作用，提高治疗的耐受性4、避免非口服给药5、减少或解除药物间的相互作用6、妊娠期间治疗方案的优化7、降低治疗费用2023/4/928第28页/共80页各国职业暴露《指南》的更新情况

推荐方案：1、美国DHHS：TDF+FTC/3TC+拉替拉韦（2013.8-）2、欧洲指南：TDF+FTC/3TC+克立芝（2013.10-）3、WHO：TDF/AZT+3TC+克立芝/EFV（2013.6-）4、中国指南：TDF/AZT+3TC+克立芝/EFV（2012.10-）2023/4/929第29页/共80页DHHS《艾滋病抗病毒治疗指南》

（2014.6）

推荐方案：1、2NRTI+1NNRTI2、2NRTI+1PI3、2NRTI+1INSTI2023/4/930第30页/共80页2014年4月我国《指南》的更新2023/4/931第31页/共80页我国抗病毒治疗手册指南的更新情况

（何时启动抗病毒治疗）2005年：CD4+≤200治疗，CD4+＞350推迟治疗2007年：CD4+≤200治疗，CD4+＞350推迟治疗2012年：CD4+≤350治疗，CD4+＞500推迟治疗2014年：CD4+≤500治疗，CD4+＞500没有规定2023/4/932第32页/共80页02:5933

我国免费治疗时机(2012年)临床标准实验室标准处理意见急性感染期任何CD4+T淋巴细胞水平可以考虑治疗*WHO分期Ⅲ、Ⅳ期任何CD4+T淋巴细胞水平治疗WHO任何分期CD4+T淋巴细胞≤350/mm3治疗WHO任何分期CD4+T淋巴细胞计数在350-500/mm3之间当患者符合以下任何一种情况时：1、高病毒载量（>100000拷贝/ml）;2、CD4+T淋巴细胞数下降较快（每年降低>100个/mm3）3、合并活动性HBV；4、HIV相关肾脏疾病*；5、年龄>65岁建议治疗，但患者必须具有治疗意愿，可保证良好的依从性。WHO任何分期任何CD4+T淋巴细胞水平当患者符合以下任何一种情况时：

1、妊娠**,

2、单阳家庭中的HIV阳性的一方***建议治疗，但患者必须具有治疗意愿，可保证良好的依从性。第33页/共80页

HIV阳性儿童/婴幼儿抗病毒治疗免疫学指标

（2012年）年龄＜24个月≥24个月～59个月≥5岁CD4+T淋巴细胞百分比任何水平≤25%≤15%CD4+T淋巴细胞计数任何水平＜750/mm3≤350/mm3第34页/共80页2023/4/935第35页/共80页2023/4/936第36页/共80页2023/4/937第37页/共80页2023/4/938第38页/共80页国际HIV治疗指南AIDS/临床症状CD4<200CD4200-350CD4350-500CD4>500USDHHS2013治疗治疗治疗治疗治疗IAS-USA2013治疗治疗治疗治疗治疗中国2013治疗治疗治疗治疗/EACS2013治疗治疗治疗治疗考虑WHO2013治疗治疗治疗治疗考虑2023/4/939第39页/共80页02:5940抗病毒药物种类（国家免费、自费）CCR5抑制剂MaravirocETRRPVATVDRVFTCAZT+3TCABC+3TCAZT+ABC+3TCTDF+FTCTDF+FTC+EFV第40页/共80页

国际指南孕产期用药推荐情况1.DHHSPerinatalGuidelines[March2014]./contentfiles/lvguidelines/PerinatalGL.pdf.2.EACSGuidelines[October2013]..3.[June2013]./hiv/pub/guidelines/arv2013/download/en/.4.BHIVAGuidelinesforPregnantWomen./documents/Guidelines/Pregnancy/2012/BHIVA-Pregnancy-guidelines-update-2014.pdf指南初治首选方案初治备选方案DHHS

March20141LPV/r或ATV/r+2种首选NRTIsEFV*(怀孕8周后)+2种首选NRTIs首选NRTIs:ABC/3TC,TDF/FTC(或3TC),ZDV/3TCSQV/r,DRV/r,NVP,orRAL+2种首选NRTIsEACSv7.0

Nov20132与非孕妇相同NVP不可用于初治患者，但若怀孕前已开始使用，则可以继续使用由于神经管缺陷率较高，EFV应避免在第一孕期使用

在PI/r中,首选LPV/r,SQV/r或ATV/rEACS孕妇指南推荐孕妇和非孕妇采用相同治疗方案。但是，EACS孕妇指南将LPV/r列为首选PI/r，但在EACS成人指南推荐中，并不是首选的bPI。如果使用RAL,DRV/r:可以继续使用WHO20133TDF+3TC(或FTC)+EFVBHIVA20144指南推荐，如果正在服用的HAART方案中包含EFV或不包含AZT，可以不换药继续服用（除DDI和d4T外）cART初治患者:孕妇本身不需要cART

AZT+3TC或TDF/FTC或ABC/3TC

+bPI(LPV/r,ATV/RTV)cART初治患者:孕妇本身需要cARTAZT+3TC或TDF/FTC或ABC/3TC+EFV,NVP,bPI(LPV/r,ATV/RTV)若已使用成人许可剂量，怀孕期间未推荐常规剂量的ARVs替代方案，除非使用了地瑞那韦，孕期的使用剂量为每日两次。考虑在第三孕期使用TDM，特别是联合替诺福韦和阿扎那韦一起使用时。PI单药方案应加强（取决于耐受性，耐药性和既往ARV史），增加一种或多种能够穿过胎盘的药物。第41页/共80页42

我国《指南》孕产妇推荐用药

2012版国家免费治疗手册推荐孕产妇抗病毒用药方案*如果孕妇出现Hb≤90g/L，或者基线时中性粒细胞低于0.75×109/L，可使用TDF替换AZT，使用TDF的患者应注意监测肾功能。**NVP只可以用于CD4<250/mm3的女性。***妊娠3个月内禁用EFV。孕妇婴儿推荐方案：AZT*+3TC+LPV/r替代方案：AZT+3TC+NVP**或AZT+3TC+EFV***不论何种喂养方式每日一次NVP或每日二次AZT4-6周第42页/共80页

WHO预防母婴传播规划的抗病毒治疗方案（2013）国家级预防母婴传播规划的治疗方案感染HIV的孕妇及哺乳妇女HIV暴露婴儿哺乳人工喂养对所有孕妇及哺乳妇女进行终身抗病毒治疗（B+方案）无论CD4+T淋巴细胞计数结果及WHO临床分期如何每日一次NVP婴儿预防用药共6周每日一次NVP（或每日两次AZT）婴儿预防用药共4-6周启动抗病毒治疗，并在分娩及哺乳期后继续治疗仅对达到治疗纳入标准的怀孕及哺乳妇女进行终身抗病毒治疗（B方案）达到治疗纳入标准a未达到治疗纳入标准a启动抗病毒治疗，并在分娩及哺乳期后继续治疗b启动抗病毒治疗，但在分娩及哺乳期后中止治疗bc

aCD4+T淋巴细胞计数≤500/mm3，或WHO临床3期或4期时启动抗病毒治疗，或者遵循各自国家指南；b对于达到临床或实验室治疗失败标准的孕期或哺乳期病人，应当进行二线治疗评估；C对于哺乳妇女，在哺乳期结束1周后中止抗病毒治疗，对于采用人工喂养者，在分娩后中止抗病毒治疗。第43页/共80页流行与防控情况（至2014年）2023/4/944开展早期治疗工作与当今流行、防控情况息息相关第44页/共80页452023/4/945第45页/共80页462023/4/946第46页/共80页472023/4/947第47页/共80页2023/4/948第48页/共80页492023/4/949第49页/共80页502023/4/950第50页/共80页全国累计报告HIV/AIDS分布(截至2011年12月31日）2023/4/951第51页/共80页2003～2010年男男性行为人群部分哨点监测结果2023/4/952第52页/共80页

1985-2012年全国历年报告HIV/AIDS变化趋势2023/4/953第53页/共80页2014年全年艾滋病疫情2014年新报告感染者和病人10.4万例，较前年增加14.8％，疫情总体上继续控制在低流行水平。2014年，我国新报告感染者和病人数增加的同时，抗病毒治疗新增8.5万例，较2013年增加21.2％。2023/4/954第54页/共80页关于早期抗病毒治疗的问题1、治疗时机的演变(1986-,1995-,1996-现在）2、治疗时机不断提前的证据（CD4+T）3、急性期抗病毒治疗（病毒性胃黏膜病变，减少病毒储存库）4、疾病进展加快促进早期治疗（MSN、IDV人群，毒株复杂）5、国内外《指南》抗病毒治疗时机的比较（均推荐较早治疗）6、早期抗病毒治疗的意义、益处与风险02:5955第55页/共80页晚期就诊者的定义晚期就诊者在初次求医时:CD4<350极晚期就诊者:CD4<200AIDS,non-AIDS事件超晚期就诊者:CD4<50AIDS,non-AIDS事件2023/4/956第56页/共80页为什么要启动“早期治疗”?世界各地队列研究：能更好地使CD4恢复和预期寿命延长CD4+T细胞计数>500即

开始治疗，预期寿命几乎与HIV（-）人相同降低结核病发病率防止IRIS（TB-IRIS）预防或极大地降低传播急性期治疗可以减少病毒储存库Tasp?yes没有证据证明：较早开始治疗对病人产生任何的伤害

2023/4/957第57页/共80页早期治疗的医学依据

以下情况中HIV感染者预后较好在感染后不久发现(CD4计数较高)；即刻接受长期的医疗关怀；尽早开始cART。2023/4/958第58页/共80页提高健康生存率如果尽早cART以使CD4+细胞计数升高并维持在500/mm3以上，HIV感染者预期寿命与非HIV感染者相近VanSighemA,etal.AIDS2010;24:1527-35.RodgerAJ,etal.AIDS2013;27:973-9.2023/4/959第59页/共80页

对患者的临床益处机会性感染和死亡降低41%(CD4<250开始VSCD4在350–550时开始)在CD4计数较高时开始抗病毒治疗可使HIV传播降低96%Cohenetal.NewEnglJMed20112023/4/960第60页/共80页61血浆病毒含量越高，艾滋病传染性越强Quinnetal.NEnglJMed2000当感染者身体内病毒含量检测不出/或很低时，几乎不具传染性2023/4/961第61页/共80页早期治疗的好处2023/4/962第62页/共80页63一、早期治疗病人耐药减少CD4>350接受持续cART治疗者首次开始cART治疗后的周数首次开始cART治疗后的周数开始cART治疗后的周数患者的百分比（%）CD4细胞计数（cells/mm3)所有患者cART开始后HIV-RNA<测定阈值患者的百分比CD4细胞计数的变化2023/4/963第63页/共80页

二、CD4+细胞更好的恢复

KerulyJ,etal.CROI2006;#529.GrasL,etal.CROI2006;#530YearsonHAART临床试验1MeanCD4+Cell

Count(cells/mm3)1000800600400200004896144192240288336临床试验2WeeksFromStartingHAARTCD4+细胞计数增加幅度，与治疗开始于CD4+计数相关，基线CD4+愈高，CD4细胞计数正常化的可能性更大012345200400600800010002023/4/964第64页/共80页较高的CD4开始ARV，具有更高的CD4复常率F.Palellaetal.,CROI2014,Abstract560YearsaftercARTinitiationtoachievingCD4>750byCD4stratumatcARTinitiation:1996-2012(N=1,327)CharacteristicsofEligiblePatientsatHOPSbyAI-CD4(n=1327)2023/4/965第65页/共80页北京佑安医院艾滋病治疗者免疫学复常率(2012年1月1日～2013年9月31日新开治疗者)复常率标准基线CD4水平(个/μL)

治疗总人数其中未达标人数其中达标人数复常率(%)

观察总人月数复常率(/100人月)CD4>500合计

113566646941.32

8352.945.610～

12411864.84

1149.410.5250～

3012416019.93

2790.772.15200～

52025526550.96

3684.187.19350～499

1905213872.63

728.5818.94

CD4>700合计

113596816714.71

9872.71.690～

12412221.61

1177.120.1750～

301285165.32

2986.270.54200～

5204259518.27

4636.612.05350～499

1901365428.42

1072.75.03

2023/4/966第66页/共80页

KelleyCF,etal.ClinInfectDis2009;48:787-794.ART后CD4+T细胞计数的恢复CD4+T细胞计数ART治疗时间（年）n=300即使病毒抑制长达10年，~40%治疗前CD4+数量<200的患者仍无法恢复到CD4+细胞>5002023/4/967第67页/共80页抗病毒治疗后出现免疫重建不良

治疗时CD4+T太低：1、免疫学恢复与病毒学下降呈现分离现象（ID）2、免疫无应答（INRs）3、提示：较早治疗（早期治疗）是避免出现免疫重建不良的关键2023/4/968第68页/共80页三、并发症风险减少（临床研究）ElSadrW,etal.NEnglJMed2007100>5000.11.010<5050–99100–199200–349350–499CD4+(cells/mm3)RR总体HIV癌症心脏病肝脏病>2023/4/969第69页/共80页70

ART开始后的时间（月）0-33-66-1212-2424-3605101520253035TB发病率

HAART开始后的TB发病率

（例/100人年）Lawn,Myers,Edwards,Bekker,Wood.AIDS2009结核减少2023/4/970第70页/共80页

四、提高健康生存率

（欧美14个队列—4.5万人）

<100100-200>200

预期寿命延长(年)(20岁)324250据HAART的起始时间不同，HIV感染者的预期寿命比非感染者短10-30年CD4范围ART-CohortCollaboration.Lancet.372:293-2992023/4/971第71页/共80页Dateofdownload:8/25/2012Copyright©TheAmericanCollegeofPhysicians.Allrightsreserved.From:LifeExpectancyofPersonsReceivingCombinationAntiretroviralTherapyinLow-IncomeCountries:ACohortAnalysisFromUgandaAnnInternMed.2011;155(4):209-216.doi:10.1059/0003-4819-155-4-201108160-00358Uganda(N=22,315)CD4<50=仅14年CD4>150=40年当CD4>150开始ART预期寿命接近正常2023/4/972第72页/共80页五、CD4越高,毒副反应发生率越低

JAcquirImmuneDeficSyndrVolume47,20082023/4/973第73页/共80页副作用减少

（脂肪萎缩和最低CD4之间关系）LichtensteinK,etal.CROI2002.Poster684a(T).30.818.217.013.212.03.302550最低CD4+最高CD4+>350>350200-349>200<200<200<200<200>500350-499200-349<200脂肪萎缩(%)2023/4/974第74页/共80页六、增加CD4的复常率HIV-1感染者(N=468)随访48个月

CD4<500,4