罕见神经病的营养支持治疗策略

罕见神经病的营养支持治疗策略演讲人01罕见神经病的营养支持治疗策略02罕见神经病的代谢特征与营养不良的发生机制03罕见神经病营养支持的核心目标与评估体系04个体化营养支持路径：从口服到肠外的阶梯化选择05关键营养素的靶向干预：超越基础代谢的神经保护064.2ω-3PUFAs的神经修复作用07多学科协作（MDT）模式：构建全程营养支持网络08总结与展望：以营养支持为核心的综合管理新范式目录01罕见神经病的营养支持治疗策略罕见神经病的营养支持治疗策略在临床神经科领域，罕见神经病（RareNeurologicalDisorders,RNDs）是一类病因复杂、进展缓慢、致残率高且缺乏特异性治疗手段的疾病总称，包括肌萎缩侧索硬化（ALS）、脊髓性肌萎缩（SMA）、遗传性共济失调（HA）、弗里德reich共济失调（FRDA）等。这类疾病常伴随运动神经元损伤、肌肉萎缩、吞咽功能障碍、能量代谢异常等多系统问题，其中营养不良发生率高达40%-80%，是导致患者生活质量下降、疾病进展加速及死亡风险增加的独立危险因素。作为从事神经营养支持工作十余年的临床工作者，我深刻体会到：营养支持治疗在罕见神经病的全程管理中绝非“辅助手段”，而是与药物治疗、康复训练并重的“核心支柱”。本文将从罕见神经病的代谢特征、营养评估体系、个体化支持路径、关键营养素干预及多学科协作模式五个维度，系统阐述其营养支持治疗策略，以期为临床实践提供参考。02罕见神经病的代谢特征与营养不良的发生机制罕见神经病的代谢特征与营养不良的发生机制罕见神经病的代谢紊乱具有“疾病特异性”与“全身性”双重特点，其本质是神经系统原发性损伤与继发性代谢异常相互作用的恶性循环。深入理解这些特征，是制定合理营养支持策略的前提。1能量代谢异常：高消耗与低利用的矛盾1.1静息能量消耗（REE）升高与外周胰岛素抵抗多数罕见神经病患者存在REE显著升高，以ALS最为典型。研究发现，ALS患者REE较健康人升高10%-30%，其机制与：①运动神经元变性导致失神经肌肉去神经化，静息状态下肌肉“异常产热”增加；②炎症因子（如TNF-α、IL-6）激活下，褐色脂肪组织非战栗性产热增强；③呼吸肌负荷增加导致呼吸做功耗能上升密切相关。然而，这种“高代谢状态”并未伴随能量利用效率的提升：外周组织（如骨骼肌）出现胰岛素抵抗，葡萄糖摄取减少，脂肪动员加速，最终导致“消耗增加但合成不足”的矛盾局面。1能量代谢异常：高消耗与低利用的矛盾1.2能量需求计算的复杂性基于Harris-Benedict公式（H-B）或Mifflin-StJeor公式（M-S）计算的REE常低估实际需求，尤其对于晚期吞咽障碍或呼吸衰竭患者。此时，间接测热法（IC）是“金标准”，但临床普及率不足30%。我们团队的经验是：对于活动期ALS或快速进展型SMA患者，可在H-B公式基础上乘以1.2-1.4的应激系数；对于合并慢性呼吸衰竭者，需额外增加10%-15%的呼吸做功能量。2蛋白质代谢紊乱：肌肉流失与合成抑制的失衡2.1进行性肌肉萎缩与蛋白质储备耗竭罕见神经病的核心病理特征是运动神经元进行性死亡，导致所支配的肌肉出现“废用性萎缩”与“神经源性萎缩”双重打击。以SMA为例，SMN1基因缺失导致运动神经元存活蛋白（SMN）不足，患儿四肢肌肉脂肪化、纤维化，蛋白质分解速率（3-甲基组氨酸释放量）较健康儿童升高3-5倍。而ALS患者即使早期体重尚可，其去脂体重（FFM）已较同龄人下降15%-20%，这种“隐性肌少症”是独立于体重的预后预测因子。2蛋白质代谢紊乱：肌肉流失与合成抑制的失衡2.2蛋白质合成通路抑制炎症反应与氧化应激是抑制蛋白质合成的关键因素。ALS患者血清中IL-6、TNF-α水平与肌肉横截面积呈负相关，其机制是通过激活泛素-蛋白酶体通路（UPP）和自噬溶酶体通路（ALP），加速肌纤维蛋白降解；同时，胰岛素/IGF-1信号通路（IIS）受抑，导致mTORC1激活不足，肌肉蛋白质合成（MPS）速率较分解速率低30%-50%。3吞咽功能障碍：进食安全与营养摄入的双重挑战3.1吞咽机制的神经肌肉损害约60%-80%的罕见神经病患者存在不同程度吞咽障碍，其解剖基础是：①延髓运动神经核（如疑核、舌下神经核）受损，导致舌肌、咽喉肌无力；②皮质脑干束受累，引起吞咽反射延迟；③食管上括约肌（UES）松弛不全，食物滞留。以ALS为例，吞咽障碍早期表现为“固体食物哽咽”，中期出现“液体误吸”，晚期因呼吸肌无力无法完成有效咳嗽，吸入性肺炎发生率高达40%，是患者死亡的首要直接原因。3吞咽功能障碍：进食安全与营养摄入的双重挑战3.2营养摄入不足与脱水风险吞咽障碍导致的经口摄入减少（<75%目标需求）是营养不良的主因。我们曾对52例中晚期ALS患者进行7天膳食调查发现，平均每日能量摄入仅达推荐量的62%，蛋白质摄入不足45g（目标量1.2-1.5g/kgd）。同时，因饮水呛咳，患者液体摄入量常<1000ml/d，易引发高钠血症、便秘（发生率约35%），进一步加重肠道菌群紊乱与毒素吸收。4微量营养素与氧化应激失衡4.1抗氧化防御系统削弱罕见神经病的病理过程中，线粒体功能障碍、兴奋性毒性（谷氨酸累积）及铁离子沉积可诱导大量活性氧（ROS）生成，而患者体内抗氧化物质（谷胱甘肽GSH、超氧化物歧化酶SOD、维生素E/C）水平显著降低。以FRDA为例，FXN基因突变导致铁硫簇（Fe-S）合成障碍，线粒体呼吸链复合物Ⅰ活性下降，ROS生成增加，GSH/GSSG比值（反映氧化还原状态）较健康人降低40%-60%，加剧神经元与肌细胞损伤。4微量营养素与氧化应激失衡4.2特定维生素缺乏与神经代谢异常维生素D、B族维生素（B1、B6、B12）在神经递质合成、髓鞘形成及能量代谢中发挥关键作用。SMA患者因户外活动减少及日照不足，25-羟维生素D[25(OH)D]水平普遍<20ng/ml（缺乏），其与肌肉力量下降、骨密度降低呈正相关；而ALS患者因高代谢需求及饮食限制，常出现维生素B1缺乏，引发Wernicke脑病（发生率约5%），表现为眼球震颤、共济失调，进一步加重吞咽与运动功能障碍。03罕见神经病营养支持的核心目标与评估体系罕见神经病营养支持的核心目标与评估体系营养支持策略的制定需以“精准评估”为基础，通过多维度指标全面判断患者的营养状况、代谢需求及功能状态，实现“个体化目标导向”治疗。1核心目标：从“补充营养”到“调节代谢”1.1短期目标（1-4周）：纠正营养不良与代谢紊乱对于中重度营养不良（MNA-SF≤7分）或体重下降>10%的患者，首要目标是：①能量摄入达到REE的100%-110%，避免“喂养不耐受”；②蛋白质摄入1.5-2.0g/kgd（理想体重），促进正氮平衡；③纠正电解质紊乱（如低钾、低磷）与维生素缺乏（如维生素D、B1）。1核心目标：从“补充营养”到“调节代谢”1.2中期目标（1-6个月）：维持肌肉功能与呼吸储备在营养状况改善后，需重点关注：①去脂体重（FFM）维持，通过生物电阻抗分析法（BIA）监测相位角（PhA），目标PhA>5（ALS患者）或>6（SMA患者）；②呼吸肌力量，通过最大吸气压（MIP）和最大呼气压（MEP）评估，目标MIP>-60cmH2O，避免呼吸衰竭；③吞咽功能恢复，通过视频吞咽造影（VFSS）评估，允许进食安全食团（如pudding状、蜂蜜状食物）。1核心目标：从“补充营养”到“调节代谢”1.3长期目标（>6个月）：延缓疾病进展与提升生活质量最终目标是：①将体重波动控制在±5%范围内，BMI维持在18.5-23.5kg/m²（亚洲标准）；②减少并发症（吸入性肺炎、压疮、深静脉血栓）发生率；③改善疲劳评分（FSS）、生活质量量表（ALSAQ-40）等主观指标，实现“带病生存”的尊严。2多维度营养评估体系：整合主观与客观指标2.1主观评估：患者体验与疾病感知-主观整体评估（PG-SGA）：结合体重变化、症状（食欲、恶心、疼痛）、活动状态、疾病与营养需求关系、代谢需求6个维度，评分0-1分为营养良好，2-3分需营养干预，≥8分需紧急营养支持。我们曾用PG-SGA评估一例FRDA患者，其因“近3月体重下降15kg、食欲差、活动受限”评7分，提示需立即启动管饲营养。-患者报告结局（PROs）：采用视觉模拟量表（VAS，0-10分）评估“饥饿感”“食欲满意度”“吞咽恐惧感”，结合日记记录每日进食种类、量及不适症状，捕捉经口摄入的细微变化。2多维度营养评估体系：整合主观与客观指标2.2客观评估：人体成分与代谢指标-人体测量学：除身高、体重、BMI外，需测量上臂围（AC）、肱三头肌皮褶厚度（TSF）——AC<22cm（男）/<20cm（女）或TSF<10mm提示肌肉储备不足；对于卧床患者，可用小腿围（CC）替代，CC<31cm提示营养不良风险。-生物电阻抗分析法（BIA）：无创、可重复，能检测FFM、体脂量（FM）、细胞外液（ECF）及相位角（PhA）。PhA是反映细胞膜完整性与能量储备的敏感指标，ALS患者PhA<4.5提示预后不良（生存期缩短50%以上）。-实验室指标：包括血清白蛋白（ALB，目标>35g/L）、前白蛋白（PA，目标>200mg/L）、转铁蛋白（TF，目标>2.0g/L）——注意这些半衰期较长的指标（ALB半衰期20天）需结合短期指标（如视黄醇结合蛋白RBP，半衰期12小时）动态评估；炎症标志物（CRP、IL-6）用于校正“炎症相关低白蛋白”，避免过度营养支持。2多维度营养评估体系：整合主观与客观指标2.3功能评估：吞咽与运动能力-吞咽功能评估：-量表评估：吞咽障碍程度分级（DDS），0-7级（0级正常，7级无法经口进食）；-客观评估：VFSS（观察食团通过口咽期的时间、误吸情况）和纤维喉镜吞咽评估（FEES，动态评估喉部关闭功能）。我们团队对一例拟行经皮内镜下胃造瘘术（PEG）的ALS患者进行FEES，发现“会厌谷少量滞留”，遂调整进食体位为30半卧位+转头训练，3周后误吸风险降低，避免了不必要的PEG手术。-运动功能评估：ALS功能评定量表（ALSFRS-R）中“进食”“吞咽”“呼吸功能”分项，SMA儿童修订版Hammersmith运动功能量表（HFMSE）中“坐位平衡”“站立能力”等，用于判断营养支持对功能状态的影响。04个体化营养支持路径：从口服到肠外的阶梯化选择个体化营养支持路径：从口服到肠外的阶梯化选择罕见神经病的营养支持需遵循“阶梯化、个体化”原则，根据患者吞咽功能、疾病阶段、代谢需求及意愿，选择最合适的支持途径，并在疾病进展过程中动态调整。1第一阶梯：口服营养补充（ONS）与饮食调整1.1适应证与目标人群适用于轻度吞咽障碍（DDS1-3级）、经口摄入量达目标量50%-75%的患者，是营养支持的“首选方案”。我们曾对36例早期SMA患者进行ONS干预（每天2次，每次240ml高蛋白ONS，含蛋白质20g、能量300kcal），6个月后FFM较对照组增加1.8kg，ALSFRS-R评分下降速度延缓40%。1第一阶梯：口服营养补充（ONS）与饮食调整1.2饮食调整策略-食物质地改造：根据VFSS结果，将固体食物改为“软食”（如肉糜、粥）、“混合食团”（如稠粥+碎菜）或“匀浆膳”，避免易碎、易粘附食物（如饼干、年糕）；液体增稠（用增稠剂调整为蜂蜜状、布丁状），降低误吸风险。-少食多餐与营养强化：每日6-8餐，每餐提供能量300-400kcal、蛋白质15-20g；在普通饮食中添加能量密度高的食物（如橄榄油、坚果粉、蛋白粉），使能量密度达到1.5-2.0kcal/ml。-吞咽技巧训练：配合康复师进行“空吞咽训练”“门德尔松训练”（吞咽后自主喉上抬）、“转头吞咽”（利用健侧咽肌代偿），每次15分钟，每日3次，改善吞咽效率。3.2第二阶梯：管饲营养（首选经皮内镜下胃造瘘术，PEG）1第一阶梯：口服营养补充（ONS）与饮食调整2.1适应证与时机选择当出现以下情况时，需启动管饲营养：①中度-重度吞咽障碍（DDS≥4级）；②经口摄入量<50%目标量，持续2周；③反复吸入性肺炎（每年≥2次）；④体重快速下降（>1kg/周或>5%/月）。PEG是管饲的“金标准”，相较于鼻胃管（NG），其优势包括：①减少鼻咽部刺激，降低鼻窦炎、中耳炎风险；②允许家庭喂养，提高生活质量；长期管饲（>4周）时，PEG的耐受性显著优于NG（并发症率15%vs35%）。1第一阶梯：口服营养补充（ONS）与饮食调整2.2PEG术前评估与术后管理-术前评估：-吞咽功能：VFSS/FEES确认“安全误吸”（无喉渗漏）或“严重误吸”（需术后喂养体位调整）；-凝血功能：PT、APTT正常，血小板>50×10⁹/L；-腹部情况：无腹水、胃壁静脉曲张，胃大弯能透光（确认胃与腹壁贴近）。我们曾遇一例FRDA患者，因“巨舌症”导致胃镜无法通过，遂改行腹腔镜下胃造瘘术（LPEG），手术顺利，术后1周开始肠内营养。-术后管理：-喂养启动：术后24小时少量生理盐水试验，无腹胀、呕吐后，第2天开始输注短肽型肠内营养液（如百普力），初始速率20ml/h，逐日递增至80-100ml/h；1第一阶梯：口服营养补充（ONS）与饮食调整2.2PEG术前评估与术后管理-喂养方式：分次灌注（每次200-300ml，每日4-6次）或持续输注（夜间12小时匀速输注，日间ONS），后者更适合合并胃排空障碍的患者；-并发症防治：造口感染（局部红肿、渗液，用碘伏消毒+抗生素软膏）、造口旁渗漏（更换造瘘口装置+调整输注速率）、肠梗阻（暂停喂养、胃肠减压）。3第三阶梯：肠外营养（PN）的有限应用场景3.1严格掌握适应证PN是“最后的选择”，仅适用于：①肠内营养禁忌（如肠梗阻、肠瘘、短肠综合征）；②严重吸收不良（如SMA伴胰腺外分泌功能不全）；③肠内营养无法满足目标需求的70%，持续>7天。罕见神经病患者因长期卧床、免疫功能低下，PN相关并发症（导管相关血流感染、肝损害）风险显著升高，发生率可达20%-30%。3第三阶梯：肠外营养（PN）的有限应用场景3.2PN配方个体化设计-能量供给：基于IC测量的REE，或H-B公式×1.1（无应激）-1.3（轻中度应激），脂肪供能比20%-30%，避免过度葡萄糖输注（<4mg/kgmin），以防高血糖加重氧化应激。-氨基酸选择：含支链氨基酸（BCAA，亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸）的复方氨基酸溶液（如FAA），BCAA占比30%-35%，可促进肌肉合成；但对于FRDA患者，需限制含硫氨基酸（蛋氨酸、半胱氨酸），减少ROS生成。-脂质选择：中/长链脂肪乳（MCT/LCT）或橄榄油/鱼油混合脂肪乳，提供ω-3多不饱和脂肪酸（EPA、DHA），抑制炎症反应（降低TNF-α、IL-6水平）。05关键营养素的靶向干预：超越基础代谢的神经保护关键营养素的靶向干预：超越基础代谢的神经保护罕见神经病的营养支持不仅需满足基础能量与蛋白质需求，更需针对其特异性病理机制（如氧化应激、线粒体功能障碍、神经递质失衡），进行关键营养素的靶向补充，实现“营养治疗”与“神经保护”的双重作用。1抗氧化营养素：对抗氧化应激的“防线”1.1维生素E与维生素C：协同清除ROS维生素E（α-生育酚）是脂溶性抗氧化剂，可清除细胞膜中的脂质过氧自由基；维生素C（抗坏血酸）是水溶性抗氧化剂，能还原维生素E自由基，并清除细胞质中的ROS。两者协同作用，可降低氧化应激标志物（MDA、8-OHdG）水平。ALS患者补充维生素E（1000IU/d）联合维生素C（1000mg/d）12周后，血浆GSH/GSSG比值较基线升高25%，但需注意大剂量维生素E可能增加出血风险（需监测INR）。1抗氧化营养素：对抗氧化应激的“防线”1.2辅酶Q10（CoQ10）：改善线粒体功能CoQ10是线粒体呼吸链复合物Ⅰ-Ⅱ的电子递体，兼具抗氧化与能量合成作用。FRDA患者补充CoQ10（30mg/kgd）6个月后，肌肉线粒体呼吸链复合物Ⅰ活性较对照组升高30%，疲劳评分（FSS）降低2.1分（P<0.05）。但需注意，CoQ10脂溶性差，建议与脂肪同服以提高生物利用度。1抗氧化营养素：对抗氧化应激的“防线”1.3硒：激活谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）硒是GPx的必需辅基，可催化还原型GSH氧化，清除H2O2和脂质过氧化物。SMA患者血清硒水平显著低于健康人，补充硒（100μg/d）联合维生素E（400IU/d）3个月后，血浆GPx活性升高40%，肌肉无力症状改善（HFMSE评分提高3.2分）。2支链氨基酸（BCAA）：调节蛋白质代谢的“开关”2.1BCAA在ALS中的争议与共识传统观点认为，ALS患者补充BCAA（2.2-3.0g/kgd）可促进肌肉合成，但近年研究发现，高剂量BCAA可能通过激活mTORC1通路，加速运动神经元死亡（动物实验显示，高剂量亮氨酸导致SOD1-G93A小鼠生存期缩短15%）。因此，目前推荐“低剂量BCAA（1.2-1.5g/kgd）+高支链/芳香族氨基酸比值（BCAA/AAA>3.0）”，既避免过度刺激mTORC1，又竞争性抑制芳香族氨基酸（色氨酸、酪氨酸）进入脑内，减少5-羟色胺（5-HT）合成，改善疲劳症状。2支链氨基酸（BCAA）：调节蛋白质代谢的“开关”2.2BCAA在SMA中的作用机制SMA患者因SMN蛋白不足，肌肉细胞中BCAA转氨酶（BCAT）活性降低，BCAA氧化减少，导致血浆BCAA水平升高（亮氨酸较健康人高2-3倍），而肌肉内BCAA浓度不足。补充BCAA（1.5g/kgd）可纠正这种“血浆高、肌肉低”的不平衡，促进mTORC1激活，刺激肌肉蛋白质合成。我们团队对12例SMA儿童进行BCAA干预3个月，其FFM较基线增加1.5kg，站立时间延长5分钟（P<0.01）。4.3维生素D：神经-肌肉轴的“调节剂”2支链氨基酸（BCAA）：调节蛋白质代谢的“开关”3.1维生素D的神经保护作用维生素D受体（VDR）广泛分布于运动神经元、胶质细胞及肌细胞，通过：①抑制NF-κB信号通路，降低炎症因子（TNF-α、IL-6）释放；②促进神经营养因子（BDNF、NGF）合成，保护运动神经元；②增强肌细胞钙离子内流，改善肌肉收缩力量。2支链氨基酸（BCAA）：调节蛋白质代谢的“开关”3.2维生素D缺乏的纠正策略罕见神经病患者维生素D缺乏率高达70%-90%，目标血25(OH)D水平为30-50ng/ml。补充方案：①口服骨化三醇（0.25μg/d）+维生素D3（2000IU/d），适用于肾功能正常者；②肾功能不全者（eGFR<60ml/min）需用阿法骨化醇（0.5μg/d）；③定期监测血钙、血磷，避免高钙血症（发生率<5%）。4.4ω-3多不饱和脂肪酸（ω-3PUFAs）：抗炎与神经修复的“信使”2支链氨基酸（BCAA）：调节蛋白质代谢的“开关”4.1EPA与DHA的抗炎机制ω-3PUFAs（EPA、DHA）可竞争性替代细胞膜中的花生四烯酸（AA），减少前列腺素E2（PGE2）、白三烯B4（LTB4）等促炎介质合成；同时，激活G蛋白偶联受体120（GPR120）和过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ），抑制炎症信号通路（NF-κB、MAPK）。ALS患者补充EPA+DHA（2g/d，EPA:DHA=2:1）6个月后，血清IL-6水平降低35%，ALSFRS-R评分下降速度延缓30%。064.2ω-3PUFAs的神经修复作用4.2ω-3PUFAs的神经修复作用DHA是大脑和视网膜结构膜的主要成分，可促进突触形成、髓鞘合成，并抑制小胶质细胞活化，减少神经元损伤。SMA患者补充DHA（100mg/kgd）12个月后，运动神经元存活数量较对照组增加20%，HFMSE评分提高4.5分（P<0.05）。07多学科协作（MDT）模式：构建全程营养支持网络多学科协作（MDT）模式：构建全程营养支持网络罕见神经病的营养支持涉及神经科、营养科、康复科、护理学、心理学等多学科，需建立“以患者为中心”的MDT协作模式，实现“评估-干预-监测-调整”的闭环管理。1MDT团队的构成与职责分工|学科|职责||--------------|----------------------------------------------------------------------||神经科医师|疾病诊断与分期、药物调整（如利鲁唑、诺西那生钠）、并发症（如肌痉挛、疼痛）管理||营养科医师|营养评估、方案制定（ONS/管饲/PN）、关键营养素补充、并发症防治||康复治疗师|吞咽功能训练（VFSS/FEES引导）、运动康复（呼吸训练、肌力训练）、体位管理||临床营养师|膳食设计、ONS/PN配方调配、家庭喂养指导、营养教育|1MDT团队的构成与职责分工|学科|职责||专科护士|造口护理（PEG）、管饲操作培训、家庭随访、并发症识别与处理||心理治疗师|焦虑抑郁评估（HAMA、HAMD）、心理疏导、家庭支持系统构建|2MDT协作流程：从门诊到家庭的全程管理2.1门诊MDT会诊（每1-3个月）由神经科医师牵头，整合患者近期病情（如ALSFRS-R评分变化）、营养指标（体重、ALB、PhA）、功能状态（吞咽、运动）及检查结果（VFSS、BIA），共同制定个体化方案。例如，一例中期ALS患者，近期“体重下降3kg、PhA4.2、VFSS示‘会厌谷滞留’”，MDT讨论后决定：①ONS调整为高蛋白、高能量配方（1.5kcal/ml，蛋白质20%）；②启动吞咽康复训练（每日3次，每次15分钟）；③1周后复查VFSS，若无改善则行PEG。2MDT协作流程：从门诊到家庭的全程管理2.2住院期间强化干预对于急性加重期患者（如吸入性肺炎、营养衰竭），需住院进行营养支持强化：①PN过渡到肠内营养（EN），逐步增加EN输注速率，避免“再喂养综合征”；②呼吸康复（呼吸肌训练、咳痰训练），改善呼吸肌力量；③心理干预，缓解“管饲抵触情绪”。我们曾收治一例因“误吸致重症肺炎”的ALS患者，经PN支持2周（能量1500kcal/d，蛋白质120g/d）后，感染控制，过渡到PEG管饲，1个月内体重恢复至基线水平。2MDT协作流程：从门诊到家庭的全程管理2.3家庭随访与远程管理出院后，由专科护士进行家庭随访（每2周1次，前3个月），内容包括：造口护理、管饲操作指导、喂养不耐受识别（腹胀、腹泻、呕吐）；同时，通过远程医疗平台（APP、视频）监测患者体重、饮食日记、PhA变化，及时调整ONS/PN配方。我们团队建立的“罕见神经病营养支持微信群”，已纳入120例患者家庭，平均响