新疆某三甲医院利奈唑胺相关血小板减少症发生情况及影响因素分析

[28]。这些差异说明，利奈唑胺相关血小板减少症可能受到多种因素的共同作用，而且不同人群的风险特征可能有所不同，针对新疆地区患者开展系统性的研究，不仅可填补该领域的空白，还可为临床实践提供有地域特色的循证依据。本研究聚焦新疆地区，选取新疆某三级甲等医院自2019年1月至2025年1月期间接受利奈唑胺方案治疗感染性疾病的病例资料。依据血小板减少的临床判定标准，将入选患者划分为血小板减少病例组与血小板计数正常对照组，通过统计学方法对两组患者的临床特征及实验室指标进行组间差异性比较。在此基础上，采用单因素分析方法初步筛选潜在影响因素，并进一步运用多因素Logistic回归模型明确利奈唑胺相关血小板减少症的独立危险因素，系统性的探讨利奈唑胺相关血小板减少症的发生率以及危险因素，为边疆地区的临床合理用药提供循证依据，同时为制定个体化用药方案提供参考。研究内容与方法1研究对象及药品信息1.1研究对象新疆某三甲医院2019年1月至2025年1月临床使用利奈唑胺治疗感染性疾病的住院患者。1.2药品信息表1:研究药品信息1.3纳排标准纳入标准：患者年龄须达到或超过18岁；且因感染性疾病需采用利奈唑胺进行抗感染治疗。排除标准：基线PLT低于100×109/L；使用抗肿瘤药物（氮介类生物烷化剂）、抗凝药物（肝素）或其他抗菌药物（替加环素、氯霉素）等影响PLT的药物；未定期监测生化及血常规指标；治疗持续时间短4d；利奈唑胺过敏；妊娠期或哺乳期；用药期间进行手术治疗或出现较大出血（每次300mL或500mL/d）；用药期间有输血史；合并凝血功能紊乱；有血液疾病（白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、弥漫性血管内凝血等）或风湿性疾病（系统性红斑狼疮等）。2研究方法2.1研究设计本项研究采用回顾性研究策略，依托医院合理用药监测系统，以利奈唑胺注射液、利奈唑胺片为检索索引，从相关数据中筛选出3850例采用利奈唑胺治疗感染性疾病的患者。接着，按照既定的纳入及排除标准，对符合条件患者的病例资料进行研究探讨。2.2研究分组血小板减少定义为用药前基线PLT大于100×109/L且用药后PLT较基线下降不低于25%或最终PLT小于100×109/L。基线数据定义为接受利奈唑胺治疗前患者的血液学参数。以血小板为例，采取用药前血小板值为基线血小板水平（PLT），以用药期间血常规检测的血小板最低值为用药后纳入值，血小板的降低以不小于基线血小板水平的25%为降低标准予以分类并进行数据分析。内生肌酐清除率（CCr）和估算肾小球滤过率（eGFR）根据改良中国人MDRD-eGFR计算简化公式（https///scale/show.do？id=4730108046）获得。本研究按照血小板减少的定义，对患者实施分组，分为血小板减少组（含216例患者）和非血小板减少组（含416例患者）。针对两组患者的资料，开展统计学差异分析。通过单因素分析初步探索可能的危险因素，再经多因素Logistic回归分析，最终确定与利奈唑胺相关血小板减少有关的危险因素。2.3数据收集为全面开展研究，收集患者的基本临床资料，具体包括性别、年龄、身高、所属民族、体重、利奈唑胺的日用药剂量和用药疗程。此外，获取患者基线实验室检查的相关指标，其中肝功能评价指标有丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素、血清白蛋白；肾功能评价指标为血肌酐、血尿素、胱抑素C。3统计学处理本研究运用SPSS27.0统计软件开展数据分析。首先，针对待分析的数据集，实施Kolmogorov-Smirnov检验，旨在评估该组数据是否符合正态分布特征。符合正态分布的计量资料以x±s表示，组间比较采用配对样本t检验。非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验。经单因素和多因素logistic回归分析（逐步回归法）筛选出利奈唑胺相关血小板减少的危险因素。P值＜0.05时，说明差异具有统计学意义。结果1患者基本临床特征表1呈现了两组患者基本临床特征的对比情况。分析结果显示，在年龄、体重、治疗疗程、每日用药剂量、红细胞计数、基线血小板计数（PLT）、血肌酐（SCr）、内生肌酐清除率（CCr）以及估算肾小球滤过率（eGFR）这些指标上，两组间存在显著统计学差异（P<0.05）。此结果为后续开展回归分析的影响因素筛选提供了初步依据。表1两组患者的基本临床资料特征比较注：文中指标及检验标识含义如下：ALB是血清白蛋白；AST为天门冬氨酸氨基转移酶；TBiL指总胆红素；PCT代表降钙素原；IL-6是白细胞介素6；PT为凝血酶原时间；APTT是活化部分凝血活酶时间。统计分析中，“a”为卡方检验（χ²检验）值；“b”为曼-惠特尼U检验（Mann-WhitneyU检验）值；“c”为独立样本t检验值。2单因素Logistic回归分析表2对表1中经统计检验具有显著差异的因素开展单因素Logistic回归分析。结果显示，治疗疗程、血小板计数、血肌酐（SCr）、内生肌酐清除率（CCr）和估算肾小球滤过率（eGFR）均与利奈唑胺相关血小板减少存在关联，是导致该不良反应发生的危险因素（P<0.05）。详细分析结果详见表2。表2单因素Logistic回顾分析结果3多因素Logistic回归分析根据表2单因素分析结果，去除年龄、身高、红细胞计数等非独立因素后，以是否发生利奈唑胺相关血小板减少为因变量（是=1，否=0），以基线血小板计数、疗程（<14d=0，≥14d=1），CCr（>60mL/min=0，≤60mL/min=1），以及eGFR[>60mL/（min·1.73m2）=0，≤60mL/（min·1.73m2=1］。为自变量进行多因素Logistic回归分析。结果显示，基线血小板计数、疗程≥14d、eGFR≤60mL/（min·1.73m2）,均是利奈唑胺相关血小板减少的独立危险因素（P<0.05）。详见表3。表3危险因素多因素Logistic回顾分析结果讨论1利奈唑胺相关血小板减少症危险因素分析单因素Logistic回归分析结果显示，两组受试者在年龄、体重、用药疗程、日剂量、红细胞计数、基线血小板计数（PLT）、血肌酐（SCr）、内生肌酐清除率（CCr）和估算肾小球滤过率（eGFR）这些指标上呈现出显著差异（P<0.05）。这一结果与国内外先前研究存在一致性，Takahashi等[27]和王天琳等[11]的研究均指出，基线血小板计数低和肾功能不全（eGFR≤60mL/（min·1.73m2））是血小板减少的重要预测因素。Attassi等[26]和Soriano等[10]也发现，肾功能不全患者中利奈唑胺相关血小板减少的发生率更高，可能与药物清除率下降导致的血药浓度升高有关。本研究中疗程与血小板减少显著相关，这与Gerson等[25]的发现一致，提示血小板减少具有时间依赖性。逐步回归分析结果显示,基线血小板计数（OR=0.968,P<0.001）、疗程≥14天（OR=1.039,P<0.001）和eGFR≤60mL/(min·1.73m²)（OR=0.89,P=0.007）是利奈唑胺相关血小板减少症的独立危险因素。与单因素分析结果相一致，进一步验证了这些因素的重要性。Nukui等[9]的研究强调了血药浓度监测（TDM）在肾功能不全患者中的重要性，与本研究结果中的独立危险因素eGFR相呼应。2利奈唑胺相关血小板减少症临床防治措施2.1不良反应监测本研究通过回顾性研究探讨了新疆某三甲医院利奈唑胺相关血小板减少症的发生率及其影响因素。研究结果显示，该院利奈唑胺相关血小板减少症的发生率34.7%，高于市面上现有研究的7.4%~32.1%[5-12]，但2018年至今医院实际不良反应上报率仅为31.5%（12/38）,二者之间仍存在一定差距。这一现象提示我院不良反应监测体系仍存在不足，可能存在以下问题：对于相关不良反应的监测仍多依赖经验和定期检查，乏足够的量化评估工具。患者的个体差异、基础疾病以及合并用药等因素，使得贫血的风险评估变得复杂；现有的被动上报机制存在缺陷，医务人员上报意识薄弱;可能因贫血程度较轻而未达到上报标准，或缺乏系统的用药后血液学监测。以上情形都可能会导致我院对利奈唑胺安全性出现偏差，影响临床用药决策。对于此类情况我们可以开展不良反应监测及上报的专题培训，重点提升对利奈唑胺血液毒性的认知，提高临床医生的关注度，要建立量化评估体系，定期监测上报率、及时性和信息完整度等关键指标,确保持续改进成效。2.2不良事件/反应防治在临床防治方面，本研究结果提示，对于存在高风险因素（基线血小板计数）的患者实行个体化用药。应对基线血小板低、肾功能不全或者需要长期用药的患者加强血小板监测，根据监测结果调整用药疗程以及剂量，减少不良反应的发生情况。3研究的局限性本研究属于单中心、回顾性研究范畴。在研究实施阶段，未对患者开展血药浓度监测工作，导致无法分析利奈唑胺体内暴露量与血小板减少症发生风险之间的关联。未来，可考虑进行前瞻性的药物治疗监测研究，以此为利奈唑胺的安全用药提供科学、可靠的依据。此外，本研究纳入的患者样本量相对较小。其根本原因在于多数患者在用药前血小板值已低于正常水平，限制了符合纳入标准的患者数量。尽管我们回顾性收集了6年内应用利奈唑胺治疗的患者数据，但最终仅纳入622例患者，且发生血小板减少症的患者仅216例。故而，本研究结果仍需在大样本量、前瞻性的研究中进一步证实，以确保结论的准确性和可靠性。小结本研究针对新疆地区某三级甲等医院，围绕利奈唑胺相关血小板减少症展开了系统性分析，重点探究其发生率以及潜在的危险因素。研究发现，本院利奈唑胺相关血小板减少症发生率37.2%，中位发生时间16.5天（11,27），高于全国平均水平。多因素回归分析结果显示，基线血小板计数（OR=0.968,P<0.001）、疗程≥14天（OR=1.039,P<0.001）和eGFR≤60mL/(min·1.73m²)（OR=0.89,P=0.007）为利奈唑胺相关血小板减少症的独立危险因素。在临床治疗中需重点关注长期用药（d>14天）、基线血小板计数低、肾功能不全（eGFR＜60mL/min）的患者，加强对其血小板的检测，从而预防不良事件的发生。参考文献SwaneySM,AokiH,GanozaMC,ShinabargerDL.Theoxazolidinonelinezolidinhibitsinitiationofproteinsynthesisinbacteria.AntimicrobAgentsChemother.1998Dec;42(12):3251-5.ZurenkoGE,YagiBH,SchaadtRD,AllisonJW,KilburnJO,GlickmanSE,HutchinsonDK,BarbachynMR,BricknerSJ.InvitroactivitiesofU-100592andU-100766,noveloxazolidinoneantibacterialagents.AntimicrobAgentsChemother.1996Apr;40(4):839-45.FrenchG.ReviewofnewguidelinesforprophylaxisandtreatmentofMRSAinfections.BrJHospMed(Lond).2006Sep;67(9):482-6.BirminghamMC,RaynerCR,MeagherAK,FlavinSM,BattsDH,SchentagJJ.Linezolidforthetreatmentofmultidrug-resistant,gram-positiveinfections:experiencefromacompassionate-useprogram.ClinInfectDis.2003Jan15;36(2):159-68.ZhangD,XuY,WangX,HouL,XingM,XuS,GuoR,LuoY.Riskfactorsforthrombocytopeniainpatientsreceivinglinezolidtherapy:asystematicreviewandmeta-analysis.EurJClinPharmacol.2023Oct;79(10):1303-1314.doi:10.1007/s00228-023-03542-z.Epub2023Aug14.PMID:37578552.TodaH,SatohK,KomatsuM,FukudaS,NakamuraT,JikimotoT,NishioH,YamasakiK,MaedeT,OritaT,SueyoshiN,KitaM,ToyokawaM,NishiI,AkagiM,HiguchiT,KofukuT,NakaiI,OnoT,ShimakawaK,HikitaY,MoroK,KidaK,OohamaM,WadaY,TobeT,KamisakoT,TanakaY.LaboratorysurveillanceofantimicrobialresistanceandmultidrugresistanceamongStreptococcuspneumoniaeisolatedintheKinkiregionofJapan,2001-2015.JInfectChemother.2018Mar;24(3):171-176.AnthonyDBai,SusanMcKenna,HeatherWise,MarkLoeb,SudeepSGill,SafetyProfileofLinezolidinOlderAdultsWithRenalImpairment:APopulation-BasedRetrospectiveCohortStudy,OpenForumInfectiousDiseases,Volume9,Issue12,December2022,ofac669,AttassiK,HershbergerE,AlamR,ZervosMJ.Thrombocytopeniaassociatedwithlinezolidtherapy.ClinInfectDis.2002Mar1;34(5):695-8.doi:10.1086/338403.Epub2002Jan17.PMID:11803505.NukuiY,HatakeyamaS,OkamotoK,YamamotoT,HisakaA,SuzukiH,YataN,YotsuyanagiH,MoriyaK.Highplasmalinezolidconcentrationandimpairedrenalfunctionaffectdevelopmentoflinezolid-inducedthrombocytopenia.JAntimicrobChemother.2013Sep;68(9):2128-33.SorianoA,OrtegaM,GarcíaS,etal.Toxicityoflinezolidinpatientswithrenalfailure:acaseseries.JournalofAntimicrobialChemotherapy.2005;56(6):1176-1178.王天琳,郭代红.利奈唑胺致血小板减少症的研究进展[J].药物不良反应杂志,2012,14(6):365-368.张抗怀,等.利奈唑胺致血小板减少的回顾性研究[J].中国临床药理学杂志,2013,29(1):68-69.RaoGG,KonickiR,CattaneoD,etal.Therapeuticdrugmonitoringoflinezolid:asystematicreview.JAntimicrobChemother.2013;68(5):1020-1025.穆玉,李光辉,张永信.重症患者利奈唑胺所致血小板减少危险因素分析.中国感染与化疗杂志.2012;12(1):10-14.张素贞.利奈唑胺致血小板减少症发生情况及影响因素分析[J].北方药学,2017,14(7):157,156.苗强强,孙玲.利奈唑胺诱导血小板减少症的危险因素及其预警价值分析[J].智慧健康,2023,9(11):214-219.DOI:10.19335/ki.2096-1219.2023.11.050.YukiHanai,KazuhiroMatsuo,MikiOgawa,AyakaHigashi,ItsukiKimura,ShinobuHirayama,TakayoshiKosugi,KenjiNishizawa,TakashiYoshio,Aretrospectivestudyoftheriskfactorsforlinezolid-inducedthrombocytopeniaandanemia,JournalofInfectionandChemotherapy,Volume22,Issue8,2016,Pages536-542.苟军强,王晓锋,李倩,等.利奈唑胺相关血小板减少风险预测模型构建及应用[J].中国药业,2024,33(13):59-64.DOI:10.3969/j.issn.1006-4931.2024.13.014.自雪梅,张峻,冯朴琼,等.120例利奈唑胺致血小板减少的危险因素分析及风险预测模型构建[J].中国医院用药评价与分析,2024,24(1):51-54,61.白浩,孙朴,陈开杰.利奈唑胺致血小板减少危险因素的Meta分析[J].中国药房,2019,30(7):980-984.李钰,陈愉,刘宏博,等.利奈唑胺致血小板减少和贫血[J].药物不良反应杂志,2012,14(2):107-109.NukuiY,HatakeyamaS,OkamotoK,YamamotoT,HisakaA,SuzukiH,YataN,YotsuyanagiH,MoriyaK.Highplasmalinezolidconcentrationandimpairedrenalfunctionaffectdevelopmentoflinezolid-inducedthrombocytopenia.JAntimicrobChemother.2013Sep;68(9):2128-33.KuterDJ,TillotsonGS.Hematologiceffectsofantimicrobials:focusontheoxazolidinonelinezolid.Pharmacotherapy.2001Aug;21(8):1010-3.WuVC,WangYT,WangCY,TsaiIJ,WuKD,HwangJJ,HsuehPR.Highfrequencyoflinezolid-associatedthrombocytopeniaandanemiaamongpatientswithend-stagerenaldisease.ClinInfectDis.2006Jan1;42(1):66-72.YasuhiroTsuji,AkikoMizoguchi,ShinichiSadoh,YoichiHiraki,KanaMatsumoto,KunihikoMorita,TsutomuKobayashi,HidetoshiKamimura,YoshiharuKarube,Thrombocytopeniaandanemiacausedbyapersistenthighlinezolidconcentrationinpatientswithrenaldysfunction,JournalofInfectionandChemotherapy,Volume17,I