多发性骨髓瘤肾脏损害诊断和治疗_ppt课件

多发性骨髓瘤肾脏机制和临床多发性骨髓瘤肾脏机制和临床 表现表现 滕文静滕文静TeynaTeyna 多发性骨髓瘤(multipie myeloma，MM)是浆细胞异 常增生的恶性肿瘤，故又称浆细胞骨髓瘤或浆细胞 瘤。 概 述 病变时异常浆细胞即骨髓瘤细胞侵犯骨髓及骨质，引起骨骼破 坏，血液出现单克隆免疫球蛋白，尿内出现Bence-Jones蛋白 (BJP，凝溶蛋白)和型、型免疫球蛋白轻链。 在临床上表现为骨痛、病理性骨折、贫血、出血、肾功能损害 及反复感染。多发性骨髓瘤引起的肾功能损害称为多发性骨髓 瘤肾病。 n n 多发性骨髓瘤病肾病多发性骨髓瘤病肾病系指骨髓瘤细胞浸润及其产生的系指骨髓瘤细胞浸润及其产生的 大量异常免疫球蛋白从尿液排出而引起的肾脏病变。大量异常免疫球蛋白从尿液排出而引起的肾脏病变。 n n 多发性骨髓瘤病肾病以肾小管管型形成导多发性骨髓瘤病肾病以肾小管管型形成导 致肾功能衰竭最常见，因此又称骨髓瘤管致肾功能衰竭最常见，因此又称骨髓瘤管 型肾病型肾病(myeloma cast nephropathy,MCN)(myeloma cast nephropathy,MCN)。 n n 临床表现以溢出性蛋白尿为主，可出现慢临床表现以溢出性蛋白尿为主，可出现慢 性或急性肾功能不全、肾病综合征和性或急性肾功能不全、肾病综合征和 FanconiFanconi综合征等。综合征等。 发病机制发病机制 概述：概述： MMMM的异常蛋白在肾小球沉积的病因仍不清楚。的异常蛋白在肾小球沉积的病因仍不清楚。 肾病的发病与肾病的发病与MMMM患者患者游离轻链蛋白的肾毒性、高游离轻链蛋白的肾毒性、高 钙血症、高尿酸血症、高黏滞综合征及肾淀粉样变钙血症、高尿酸血症、高黏滞综合征及肾淀粉样变 等有关，其他如等有关，其他如肾小管性酸中毒肾小管性酸中毒和和肾实质的浆细胞肾实质的浆细胞 浸润浸润亦参与亦参与MMMM肾病的发病机制。肾病的发病机制。 按病变的部位，大体上可将按病变的部位，大体上可将MMMM肾病分为肾小管损害和肾病分为肾小管损害和 肾小球损害。肾小球损害。 B淋巴细胞或浆细胞异常增生，产生和分泌异常的 单克隆免疫球蛋白，由于重链和轻链合成不平衡，产生 过多的游离轻链，流经肾小球时易被滤过，当其滤过量 超过肾小管最大重吸收能力时，则由尿中排出，称为本 -周(Bence-Jones)蛋白尿。 相关因素一：免疫球蛋白轻链的肾毒性作用 病理生理 ：MM有高钙 血症者为30%，血钙 2.753.25mmol/L，少 数可大于3.25mmol/L。 这与骨髓瘤细胞分泌大 量破骨细胞活化因子， 导致骨质吸收有密切关 系。在病变部位还有成 骨细胞(osteoblast)活化 受抑制。由于这些因素 致使局限性骨质吸收， 钙进入血液，出现高钙 血症。 相关因素二：高钙血症 当血钙大于3mmol/L时，就能引起肾损害。高钙 血症引起的肾功能和肾组织损害称为高钙血症肾病 (hypercalcemic nephropathy)，是MM病人肾功能衰竭 的主要因素之一。 病变以髓襻升 支及髓质集合 管处最为明显 ，肾小球周围 纤维化。临床 上出现尿浓缩 功能障碍、肾 小管酸中毒及 尿路结石，最 后进展为肾功 能衰竭。 高血钙引起的肾损害主要在肾小管和集合管，肾小管细胞线 粒体肿胀，有钙质沉着于线粒体、胞质及小管基膜，钙质沉 着逐渐向小管周围的间质发展，形成肾钙沉积病。 MM肾病的主要发病因素是轻链蛋白和高钙血 症，以何者为主尚未定论。两者均可促使T-H 蛋白聚集，在远端小管及集合管内，形成阻塞 性管型。所以在骨髓瘤管型肾病中，两者起协 同作。 由于MM病人核酸分解代谢增强，常有高尿酸血 症，尤其在并发浆细胞型白血病或化学治疗时，血尿 酸增高更明显，但发生急性尿酸肾病者不多见。 相关因素三：尿酸肾病 长期高尿酸血症者，在低氧、低pH状态下肾髓质易使尿酸沉积结 晶，在肾小管内形成管型，造成肾内阻塞，使肾小管-间质受到损 害。 MM病人6%15%并发淀粉样变性，淀粉样纤维 (amyloid fibril)是由免疫球蛋白轻链可变区的氨基末端 片段在酸性环境中降解而成，故称为AL蛋白。 这种蛋白的分子量较轻链小，在血清电泳上处于 2与之间，在肾内主要沉积于肾小球基底膜、系膜、 肾小管基底膜及间质，导致肾功能障碍。MM并发肾淀 粉样变时，预后凶险，生存期往往不超过1年 相关因素四：肾淀粉样变 骨髓瘤细胞分泌大量单克隆免疫球蛋白，促使血液内红细 胞聚集形成缗钱状，血浆外移而使血液浓缩，致使全血黏滞度 增高，可引起肾小球毛细血管阻塞，肾血流量显著降低，出现 肾功能不全。 此外，高度红细胞聚集及高黏滞血症可引起肾静脉血栓形 成，进一步损害肾功能。虽然产生高黏滞综合征者不如巨球蛋 白血症病人常见，但当IgG或IgM蛋白的分子聚合，且呈高浓度 时就可出现高黏滞综合征。这些异常蛋白还可通过免疫反应与 凝血因子、相结合，而致出血倾向。 相关因素五：高黏滞血症(hyperviscosemia) MM病人由于免疫抗菌能力极度减低，因此感染和败血症是 病人最常见的死亡原因。 肾脏因轻链蛋白及高血钙所致的广泛管型阻塞肾小管和肾实 质钙盐沉积，局部抗病力显著降低，故易继发肾盂肾炎，可使 肾功能加速恶化，甚至出现急性肾功能衰竭，另一方面细菌进 入血液造成败血症，尤其是革兰阴性杆菌败血症，死亡率很高 。 相关因素六：肾盂肾炎 MM病人即使肾功能正常，由于轻链蛋白尿、高黏 滞血症及高尿酸血症，病人如有脱水，则极易诱发急 性肾功能衰竭。 造影剂应慎用，尤其是大剂量造影剂，可使肾血流 量及肾小球滤过率暂时降低，血液黏滞度增高，并促 进T-H黏蛋白在肾小管内沉淀。造影剂还可增加肾小 管分泌尿酸，使小管腔阻塞。MM由造影剂导致急性 肾功能衰竭的发生率为7%。 相关因素七：脱水和造影剂 可诱发急性肾功能衰竭 骨髓瘤细胞直接浸润肾组织者较少见，即使是晚期病例也不 超过30%，此时肾脏体积明显增大。 相关因素八：肾组织淋巴样浆细胞浸润 临床表现临床表现 n n 肾外表现肾外表现 n n 肾脏表现肾脏表现 临床上除出现贫血症状之外，尚有出血倾向。以鼻出血及 齿龈出血为常见，也可有皮肤紫癜。这是由于血小板减少， M蛋白包裹血小板表面，M蛋白通过免疫作用与凝血因子、 、及相结合，使其丧失凝血活性等因素所致。 部分病人由于血浆M蛋白大量增多，尤其是IgA易聚合成多 聚体，产生高黏滞血症，致使血管内血流缓慢，造成组织淤 血、缺氧。出现头昏、眩晕、眼花、耳鸣、手指麻木，可致 意识障碍及心力衰竭等。少数病人伴有冷球蛋白血症，可出 现雷诺(Raynaud)现象及指端干性坏死。 肾外表现：(一 )血液系统 肾外表现肾外表现（二）（二）骨骼系统骨骼系统 n n 骨痛为骨痛为MMMM早期的主要症状之一，并随着病情进展而加重。疼痛早期的主要症状之一，并随着病情进展而加重。疼痛 部位以骶部及胸部为多见，偶可发生自发性骨折。胸、腰椎破坏部位以骶部及胸部为多见，偶可发生自发性骨折。胸、腰椎破坏 ，压迫脊髓导致截瘫或神经根损伤。浆细胞侵犯骨骼也可引起大，压迫脊髓导致截瘫或神经根损伤。浆细胞侵犯骨骼也可引起大 小不一的肿块，常见于肋骨、锁骨、胸骨及颅骨，在胸、肋及锁小不一的肿块，常见于肋骨、锁骨、胸骨及颅骨，在胸、肋及锁 骨连接处形成串珠状结节。少数病例仅损害单个骨骼，称为孤立骨连接处形成串珠状结节。少数病例仅损害单个骨骼，称为孤立 性骨髓瘤。性骨髓瘤。 n n 骨骼破坏主要是异常浆细胞分泌破骨细胞活化因子，引起溶骨骨骼破坏主要是异常浆细胞分泌破骨细胞活化因子，引起溶骨 性破坏，并抑制成骨细胞功能导致骨质疏松和局灶性骨破坏。血性破坏，并抑制成骨细胞功能导致骨质疏松和局灶性骨破坏。血 清钙浓度增高，而碱性磷酸酶一般正常。清钙浓度增高，而碱性磷酸酶一般正常。 n n 骨骼改变的骨骼改变的X X线特点有：线特点有： 典型溶骨性病变为凿孔样、虫蚀状或小囊状破坏性病灶，常见典型溶骨性病变为凿孔样、虫蚀状或小囊状破坏性病灶，常见 于盆骨、肋骨、颅骨及胸腰椎等处。于盆骨、肋骨、颅骨及胸腰椎等处。 骨质疏松以脊柱及骨盆为多见。骨质疏松以脊柱及骨盆为多见。 病理性骨折常发生在肋骨、脊柱及胸骨等处。病理性骨折常发生在肋骨、脊柱及胸骨等处。X X线常规摄片阴线常规摄片阴 性者，性者， CTCT、ECTECT等往往可以发现病变。等往往可以发现病变。 肾外表现（三）肾外表现（三） n n 其他：浆细胞骨髓外浸润，可致肝、脾及淋巴其他：浆细胞骨髓外浸润，可致肝、脾及淋巴 结肿大。也可浸润其他软组织。由于正常免疫结肿大。也可浸润其他软组织。由于正常免疫 球蛋白明显减少，球蛋白明显减少，T T淋巴细胞亚群失调及粒细淋巴细胞亚群失调及粒细 胞减少，极易继发感染。常发生呼吸道感染和胞减少，极易继发感染。常发生呼吸道感染和 尿路感染，甚至败血症。尿路感染，甚至败血症。PerriPerri及及 IggoIggo等认为，等认为， 继发性感染是继发性感染是MMMM病人的主要死亡原因，尤其病人的主要死亡原因，尤其 在初次化疗开始在初次化疗开始2 23 3个月内感染率约增加个月内感染率约增加4 4倍倍 。 肾脏表现肾脏表现 n n 单纯蛋白尿型：单纯蛋白尿型：蛋白尿是骨髓瘤肾病早期蛋白尿是骨髓瘤肾病早期 的表现。部分病人仅表现为蛋白尿，数年的表现。部分病人仅表现为蛋白尿，数年 后才出现骨髓瘤的其他症状或肾功能不全后才出现骨髓瘤的其他症状或肾功能不全 ，故易误诊为肾小球肾炎、无症状性蛋白，故易误诊为肾小球肾炎、无症状性蛋白 尿或隐匿型肾炎。尿或隐匿型肾炎。 肾脏表现肾脏表现 n n 肾病综合征型：肾病综合征型：此种临床类型较少见。如出现肾病综合征此种临床类型较少见。如出现肾病综合征 典型表现，多数伴有肾淀粉样变、免疫介导的肾小球病或典型表现，多数伴有肾淀粉样变、免疫介导的肾小球病或 轻链诱发结节性肾小球硬化症。应引起注意的是，病人尿轻链诱发结节性肾小球硬化症。应引起注意的是，病人尿 中排出大量单克隆轻链蛋白，超过中排出大量单克隆轻链蛋白，超过3.5g/d3.5g/d，营养较差使血，营养较差使血 清白蛋白减低，误诊为原发性肾病综合征。但这些病人的清白蛋白减低，误诊为原发性肾病综合征。但这些病人的 尿液采用尿蛋白试纸浸渍尿液采用尿蛋白试纸浸渍(dipstick)(dipstick)试验往往阴性，而用醋试验往往阴性，而用醋 酸加热法或考马斯亮蓝法尿蛋白定性酸加热法或考马斯亮蓝法尿蛋白定性3 34 4，尿蛋白电，尿蛋白电 泳上白蛋白较少而球蛋白显著增多。泳上白蛋白较少而球蛋白显著增多。 肾脏表现肾脏表现 n n 肾小管功能不全型：肾小管功能不全型：MMMM病人的肾损害以肾小管最早和最病人的肾损害以肾小管最早和最 常见。轻链蛋白管型阻塞远端肾小管引起的肾损害，称为常见。轻链蛋白管型阻塞远端肾小管引起的肾损害，称为 骨髓瘤管型肾病骨髓瘤管型肾病(Myeloma cast nephropathy)(Myeloma cast nephropathy)。轻链蛋白在。轻链蛋白在 近曲小管上皮细胞内分解引起毒性损害者，又称轻链肾病近曲小管上皮细胞内分解引起毒性损害者，又称轻链肾病 (light chain nephropathy)(light chain nephropathy)，尿中的轻链蛋白主要是，尿中的轻链蛋白主要是 型。型。 在在MMMM的病程中，继发的高尿酸血症、高钙血症及淀粉样的病程中，继发的高尿酸血症、高钙血症及淀粉样 变均可导致肾小管功能不全。临床上常表现为变均可导致肾小管功能不全。临床上常表现为FanconiFanconi综综 合征。可在骨髓瘤症状出现之前数年发生，其临床特点为合征。可在骨髓瘤症状出现之前数年发生，其临床特点为 氨基酸尿、葡萄糖尿、磷酸盐尿、碳酸氢盐尿及氨基酸尿、葡萄糖尿、磷酸盐尿、碳酸氢盐尿及50kD50kD分子分子 量以下的蛋白尿，同时伴有肾小管酸中毒和抗利尿激素对量以下的蛋白尿，同时伴有肾小管酸中毒和抗利尿激素对 抗性多尿。此外，尚可发生肾性佝偻病、骨质疏松及低血抗性多尿。此外，尚可发生肾性佝偻病、骨质疏松及低血 钾。也有单独以钾。也有单独以型肾小管酸中毒形式出现。型肾小管酸中毒形式出现。 肾脏表现肾脏表现 n急性肾功能衰竭：在MM病程中约有半数病人突然发生急 性肾衰，其发病机制是综合性的，多非单一因素所致。慢 性肾小管损害是其基础，轻链蛋白起重要作用。但急性肾 功能衰竭中半数为可逆性。主要的诱发因素为： 各种原因引起的脱水及血容量不足，如呕吐、腹泻或利 尿等。 原有高尿酸血症，化疗后血尿酸急排增高，导致急性尿 酸肾病。 严重感染。 使用肾毒性药物，如氨基苷类抗生素、解热镇痛剂和造 影剂等。 肾脏表现 慢性肾功能衰竭：骨髓瘤肾病的后期病人都会出现慢性肾衰 。骨髓瘤细胞直接浸润肾实质、轻链蛋白导致的肾小管及肾 小球损害、肾淀粉样变、高尿酸血症、高钙血症及高黏滞血 症等长期对肾组织的损害，最终均可导致肾小管及肾小球功 能衰竭。 并发症：常见并发症主要有肺炎、败血症、泌尿系感染、发 肾淀粉样变、肾功能衰竭及肾小管性酸中毒、也可并病理性 骨折，本病肾功能损害病人出现慢性肾功能衰竭、高磷酸血 症、高钙血症、高尿酸血症时可形成尿酸结石。 相关实验室检查相关实验室检查 n n 1. 1.血液检查血液检查 (1)(1)周围血象：贫血程度轻重不一，晚期常周围血象：贫血程度轻重不一，晚期常 见严重贫血。白细胞计数可以正常、增多见严重贫血。白细胞计数可以正常、增多 或减少。血小板计数大多减低。血片中红或减少。血小板计数大多减低。血片中红 细胞可形成钱串状，出现于血浆球蛋白很细胞可形成钱串状，出现于血浆球蛋白很 高的患者，约高的患者，约20%20%患者可出现少数骨髓瘤细患者可出现少数骨髓瘤细 胞。红细胞沉降率大多很高。胞。红细胞沉降率大多很高。 相关实验室检查相关实验室检查 n n (2)(2)异常球蛋白测定：异常球蛋白测定： 约约95%95%患者出现高球蛋白血症和患者出现高球蛋白血症和MM蛋白，血清总蛋白，血清总 蛋白质超过正常，球蛋白增多，白蛋白正常或减少蛋白质超过正常，球蛋白增多，白蛋白正常或减少 ，白球蛋白比例倒置。应用免疫电泳，按，白球蛋白比例倒置。应用免疫电泳，按MM成分的成分的 不同，可分为下列各型：不同，可分为下列各型：IgGIgG型占型占50%50%60%60%；IgAIgA 型占型占20%20%25%25%；凝溶蛋白或轻链型占；凝溶蛋白或轻链型占20%20%；IgDIgD型型 占占1.5%1.5%，常伴有，常伴有 轻链；轻链；IgEIgE型和型和IgMIgM型则甚为罕见型则甚为罕见 ，分别仅占，分别仅占0.5%0.5%和小于和小于0.1%0.1%。此外，尚有。此外，尚有1%1%的多发的多发 性骨髓瘤患者血清中不能分离出性骨髓瘤患者血清中不能分离出MM蛋白，称蛋白，称“ “非分泌非分泌 型型” ”骨髓瘤。少数患者血清中尚存在冷球蛋白，后者骨髓瘤。少数患者血清中尚存在冷球蛋白，后者 在在4 4低温自行沉淀，但在低温自行沉淀，但在3737重新溶解。重新溶解。 本-周蛋白：本-周蛋白是多余轻链所构成，分子 量小，可通过肾小球膜而从尿中排出，50%80% 的骨髓瘤患者可阳性。在本病初期，本-周蛋白常 间隙出现，晚期才经常出现。故本-周蛋白阴性， 不能排除本病，应反复查尿，最好查24h尿或将尿 浓缩300倍，方可提高本-周蛋白检测阳性 率。 相关实验室检查相关实验室检查 n n （3 3）其他：由于骨质广泛破坏可出现高钙血症其他：由于骨质广泛破坏可出现高钙血症 。血磷主要由肾脏排出，故肾功能正常时血磷正。血磷主要由肾脏排出，故肾功能正常时血磷正 常，但晚期尤其是肾功能不全的患者，血磷可显常，但晚期尤其是肾功能不全的患者，血磷可显 著升高。由于骨髓瘤主要是骨质破坏，而无新骨著升高。由于骨髓瘤主要是骨质破坏，而无新骨 形成，血清碱性磷酸酶大多正常或轻度增高，此形成，血清碱性磷酸酶大多正常或轻度增高，此 与骨转移癌有显著区别。由于瘤细胞的分解，糖与骨转移癌有显著区别。由于瘤细胞的分解，糖 蛋白破坏，可出现高尿酸血症，严重时引起尿酸蛋白破坏，可出现高尿酸血症，严重时引起尿酸 结石。结石。 相关实验室检查相关实验室检查 n n 2. 2.肾功能异常：肾功能异常：BUN10.71mmol/L(30mg/dl)BUN10.71mmol/L(30mg/dl) ， 血清血清CrCr176.8mol/L(2mg/dl)176.8mol/L(2mg/dl)。 相关实验室检查相关实验室检查 n n 3. 3.尿液检查尿液检查 明显高尿酸血症，可见氨基酸尿、葡明显高尿酸血症，可见氨基酸尿、葡 萄糖尿、磷酸盐尿、碳酸氢盐尿及萄糖尿、磷酸盐尿、碳酸氢盐尿及50kD50kD分子量以分子量以 下的蛋白尿。病人尿中排出大量单克隆轻链蛋白下的蛋白尿。病人尿中排出大量单克隆轻链蛋白 ，超过，超过3.5g/d3.5g/d，营养较差使血清白蛋白减低，误诊，营养较差使血清白蛋白减低，误诊 为原发性肾病综合征者。尿液采用尿蛋白试纸浸为原发性肾病综合征者。尿液采用尿蛋白试纸浸 渍渍(dipstick)(dipstick)试验往往阴性，而用醋酸加热法或考马试验往往阴性，而用醋酸加热法或考马 斯亮蓝法尿蛋白定性斯亮蓝法尿蛋白定性3 34 4，尿蛋白电泳上白，尿蛋白电泳上白 蛋白较少而球蛋白显著增多。蛋白较少而球蛋白显著增多。 相关实验室检查相关实验室检查 n n 4. 4.骨髓检查骨髓检查 具有特异诊断的意义。在疾病初期，骨髓病变可具有特异诊断的意义。在疾病初期，骨髓病变可 呈局灶性、结节性分布，一次检查阴性不能排除呈局灶性、结节性分布，一次检查阴性不能排除 本病，宜作多部位穿刺。骨髓有核细胞多呈增生本病，宜作多部位穿刺。骨髓有核细胞多呈增生 活跃或明显活跃。当浆细胞在活跃或明显活跃。当浆细胞在10%10%以上，伴有形以上，伴有形 态异常，应考虑骨髓瘤的可能。态异常，应考虑骨髓瘤的可能。 相关实验室检查相关实验室检查 n n 5.X5.X线检查线检查 常见下列征象：常见下列征象： (1)(1)弥漫性骨质疏松。弥漫性骨质疏松。 (2)(2)溶骨破坏。溶骨破坏。 (3)(3)病理性骨折。病理性骨折。 诊断：凡遇到有原因不明的腰痛、下肢痛或运动诊断：凡遇到有原因不明的腰痛、下肢痛或运动 障碍、贫血、蛋白尿或肾功能衰竭而血压不高、障碍、贫血、蛋白尿或肾功能衰竭而血压不高、 反复感染、出血以及病理性骨折等一种或几种表反复感染、出血以及病理性骨折等一种或几种表 现者，均须考虑本病的可能。现者，均须考虑本病的可能。 应注意排除应注意排除 的情况的情况 肾脏病若遇以下情况应考虑肾脏病若遇以下情况应考虑 MMMM，进一步行骨髓穿刺，进一步行骨髓穿刺 加活检及血、尿免疫蛋白电泳查：加活检及血、尿免疫蛋白电泳查： n n 年龄：年龄： 5050岁以上发病的肾炎或不明原因蛋白尿或肾功能岁以上发病的肾炎或不明原因蛋白尿或肾功能 不全；不全； n n 贫血和肾功能损害程度不成正比；贫血和肾功能损害程度不成正比； n n NSNS无血尿、高血压，早期伴贫血和肾衰；无血尿、高血压，早期伴贫血和肾衰； n n 早期肾功能不全伴高血钙；早期肾功能不全伴高血钙； n n 血沉明显增快，高球蛋白血症且易感染（如泌尿道、呼血沉明显增快，高球蛋白血症且易感染（如泌尿道、呼 吸道等）。吸道等）。 实验室检查实验室检查 n n 外周血异常和骨髓检查发现浆细胞异常增生外周血异常和骨髓检查发现浆细胞异常增生 n n 血和尿的蛋白电泳血和尿的蛋白电泳 血生化测定可见血清白蛋白减少或正常，球蛋白明显增高，血生化测定可见血清白蛋白减少或正常，球蛋白明显增高，A/GA/G比值常比值常 倒置；血蛋白电泳可见单株异常球蛋白倒置；血蛋白电泳可见单株异常球蛋白(M(M球蛋白球蛋白) )峰。峰。 尿蛋白电泳可发现蛋白成分主要由白蛋白、免疫球蛋白、轻链蛋白、肾尿蛋白电泳可发现蛋白成分主要由白蛋白、免疫球蛋白、轻链蛋白、肾 小管性蛋白等组成，且常常以轻链蛋白含量较高。小管性蛋白等组成，且常常以轻链蛋白含量较高。 n n 血清中出现结构均一的蛋白浓度升高称血清中出现结构均一的蛋白浓度升高称“ “MM” ”蛋白，是浆细胞病的主要蛋白，是浆细胞病的主要 特征之一。主要成分可为特征之一。主要成分可为4 4种形式：含种形式：含 链或链或 链的完整免疫球蛋白分链的完整免疫球蛋白分 子，如子，如IgGIgG、IgAIgA、IgMIgM、IgDIgD或或IgEIgE；只表现游离的；只表现游离的 轻链或轻链或 轻链，也轻链，也 就是说轻链型多发性骨髓瘤也可以发现就是说轻链型多发性骨髓瘤也可以发现“ “MM” ”蛋白峰；完整免疫球蛋白蛋白峰；完整免疫球蛋白 分子和同一类型的轻链；只有重链片断而没有相伴随的轻链生成。分子和同一类型的轻链；只有重链片断而没有相伴随的轻链生成。 肾穿刺指征肾穿刺指征 因绝大多数因绝大多数 MMMM以经典骨髓瘤管型肾病为主，以经典骨髓瘤管型肾病为主， 不需要对每例不需要对每例 MMMM肾损害患者实行肾穿刺，但在肾损害患者实行肾穿刺，但在 以下以下3 3种情况时可考虑：种情况时可考虑： n n 肾小球损害为主，伴清蛋白尿肾小球损害为主，伴清蛋白尿1g1g24h24h； n n 临床静止且蛋白电泳无明显单克隆蛋白成分的临床静止且蛋白电泳无明显单克隆蛋白成分的 骨髓瘤患者发生骨髓瘤患者发生ARFARF； n n 虽推测为骨髓瘤管型肾病，但有多种因素致肾虽推测为骨髓瘤管型肾病，但有多种因素致肾 衰，为分析肾小管间质损害及预测肾衰是否可逆衰，为分析肾小管间质损害及预测肾衰是否可逆 。 诊断标准诊断标准 国内标准：国内标准： n n 骨髓浆细胞增多骨髓浆细胞增多 1515，有异常浆细胞或组织活检为浆，有异常浆细胞或组织活检为浆 细胞瘤；细胞瘤； n n 血中大量血中大量 MM蛋白：蛋白：IgG35g/LIgG35g/L，IgA20g/LIgA20g/L， IgM15g/LIgM15g/L，IgD2g/L IgD2g/L 或尿中检出单克隆或尿中检出单克隆LC1g/dLC1g/d； n n 无其他原因的溶骨性病变或广泛骨质疏松。无其他原因的溶骨性病变或广泛骨质疏松。 IgMIgM型型 ， 除除、项外，须具备典型项外，须具备典型 临床表现和临床表现和 多部位溶骨；只有多部位溶骨；只有、 项属不分泌型项属不分泌型 。 诊断标准诊断标准 WHOWHO制定的诊断标准（制定的诊断标准（20012001） n n 确定确定MMMM的诊断至少需要一个主要指标和一个次要指标，或者具有至的诊断至少需要一个主要指标和一个次要指标，或者具有至 少少3 3个次要指标而且其中必须包括个次要指标而且其中必须包括(1)(1)项和项和(2)(2)项。项。 n n 主要指标：主要指标：(1)(1)骨髓中浆细胞明显增多骨髓中浆细胞明显增多(30%)(30%)；(2)(2)组织活检证实为骨髓组织活检证实为骨髓 瘤；瘤；(3)(3)单克隆免疫球蛋白单克隆免疫球蛋白(M(M蛋白蛋白) )的出现的出现:IgG35g/L:IgG35g/L或或IgA20g/LIgA20g/L或或 24h24h尿中出现大量单一尿中出现大量单一( (单克隆单克隆) )轻链轻链( (本周蛋白本周蛋白)1.0g)1.0g。 n n 次要指标：次要指标：(1)(1)骨髓中浆细胞增多骨髓中浆细胞增多(10%30%)(10%30%)；(2)(2)血清中有单克隆免疫血清中有单克隆免疫 球蛋白球蛋白(M(M蛋白蛋白) )的出现，但未达到上述标准；的出现，但未达到上述标准；(3)(3)出现溶骨性病变；出现溶骨性病变；(4)(4) 正常免疫球蛋白水平减少正常免疫球蛋白水平减少50%50%以上：以上：IgG20g/L20g/L则强烈提示恶性浆则强烈提示恶性浆 细胞病。细胞病。 诊断诊断 n n 关于溶骨性损害关于溶骨性损害 ：单就溶骨性骨损害检测：单就溶骨性骨损害检测 的敏感性而言，磁共振的敏感性而言，磁共振CTXCTX线线 同位素骨同位素骨 扫描。许多医生使用同位素骨扫描判断有扫描。许多医生使用同位素骨扫描判断有 无骨损害，这是不正确的，因为同位素骨无骨损害，这是不正确的，因为同位素骨 扫描检测的是有无骨合成。扫描检测的是有无骨合成。MMMM的骨病表现的骨病表现 为破骨活性增强，同位素扫描不能发现溶为破骨活性增强，同位素扫描不能发现溶 骨性损害。骨性损害。 诊断诊断 n n 关于血游离轻链关于血游离轻链(FLC) (FLC) ：FLCFLC的检测对于预的检测对于预 测测MMMM的疾病进展，预后判断具有重要意义的疾病进展，预后判断具有重要意义 。正常人血。正常人血FLCFLC比率比率( (游离游离 / / ) )为为0.261.650.261.65， FLCFLC比率异常的患者疾病进展的危险明显高比率异常的患者疾病进展的危险明显高 于于FLCFLC比率正常的患者；单克隆游离轻链的比率正常的患者；单克隆游离轻链的 存在是克隆进化的标志，是浆细胞向更为存在是克隆进化的标志，是浆细胞向更为 侵袭性的信号。侵袭性的信号。 诊断诊断 n n 有一部分有一部分24h24h尿中轻链尿中轻链1g1g的患者，如果没的患者，如果没 有进展为其他的浆细胞的征象则不能诊为有进展为其他的浆细胞的征象则不能诊为 MMMM，可诊断为特发性本周蛋白尿症。，可诊断为特发性本周蛋白尿症。 分型分型 n n MMMM按按MM蛋白类型分为蛋白类型分为IgGIgG、IgAIgA、IgDIgD、IgMIgM 、IgEIgE、轻链、未分泌、双克隆等亚型。、轻链、未分泌、双克隆等亚型。 n n 国外报告国外报告IgGIgG型约占型约占50%60%50%60%，IgAIgA型和轻链型各型和轻链型各 占占20%20%，IgDIgD和未分泌型各占和未分泌型各占1%1%左右，而左右，而IgEIgE型仅型仅 个案报告。个案报告。 n n 北京协和医院分析显示：北京协和医院分析显示：IgDIgD型的比例显著高于国型的比例显著高于国 外报告，为外报告，为11.7%11.7%。 n n 陈楠等报道陈楠等报道19951995年年20062006年瑞金医院年瑞金医院268268例单克隆例单克隆 免疫球蛋白血症住院患者，多发性骨髓瘤免疫球蛋白血症住院患者，多发性骨髓瘤189189例，例， IgGIgG、IgAIgA、IgDIgD、轻链型、未分泌型比率分别为、轻链型、未分泌型比率分别为 39.7%39.7%、23.8%23.8%、7.4%7.4%、18%18%、2.1%2.1%、肾脏累及者占、肾脏累及者占 84.1%84.1%。 n n IgGIgG型多具有典型型多具有典型MMMM特点，预后相对较好；特点，预后相对较好； n n IgAIgA型易出现高钙血症和高黏滞血症，髓外浸润较型易出现高钙血症和高黏滞血症，髓外浸润较 常见，预后较常见，预后较IgGIgG型差；型差； n n 轻链型特点是瘤细胞仅合成免疫球蛋白轻链而不轻链型特点是瘤细胞仅合成免疫球蛋白轻链而不 合成重链，大量轻链自尿中排除，尿中出现大量合成重链，大量轻链自尿中排除，尿中出现大量 本周蛋白。因此易并发肾功能不全，骨骼损害严本周蛋白。因此易并发肾功能不全，骨骼损害严 重，病程进展较迅速，预后较重，病程进展较迅速，预后较IgGIgG型和型和IgAIgA型差；型差； n n IgDIgD型患者发病年龄偏轻，以型患者发病年龄偏轻，以5050岁以下男性多见，岁以下男性多见， 易出现肝脾肿大，淀粉样变常见，易合并高钙血易出现肝脾肿大，淀粉样变常见，易合并高钙血 症和肾功能不全，骨质硬化多见，生存期短，预症和肾功能不全，骨质硬化多见，生存期短，预 后不良。后不良。 Durie-SalmonDurie-Salmon分期标准分期标准 n n 期：符合下述期：符合下述4 4项：项：(1)(1)血红蛋白血红蛋白100g/L100g/L；(2)(2)血血 清钙正常；清钙正常；(3)(3)无骨质破坏；无骨质破坏；(4)M-(4)M-成分水平成分水平 IgG70g/LIgG70g/L，IgA50g/LIgA50g/L，24h24h尿轻链尿轻链 12g12g；(5)(5)瘤细胞数瘤细胞数 1.210 1.21012 12/m /m 2 2 n n 每期又分为每期又分为A A组和组和B B组：组： A A组肾功能正常；组肾功能正常；B B组肾功能不正常组肾功能不正常 分期分期 Durie-SalmonDurie-Salmon分期标准具有一些缺陷：分期标准具有一些缺陷： n n (1)(1)对轻链型的分期，采用此标准显然有些不足。对轻链型的分期，采用此标准显然有些不足。 n n (2)(2)关于瘤细胞负荷的评价，由于计算公式复杂，临床极少使用。关于瘤细胞负荷的评价，由于计算公式复杂，临床极少使用。 n n (3)(3)关于肾功能和高钙血症，有些病人是由于关于肾功能和高钙血症，有些病人是由于MMMM的肾病等因素所致的的肾病等因素所致的 入量不足导致的肾前性肾功能不全和高钙血症，经相应的治疗入量不足导致的肾前性肾功能不全和高钙血症，经相应的治疗( (非抗骨非抗骨 髓瘤治疗髓瘤治疗) )后，肾功能很快恢复，血钙能及时纠正，应用该分期标准可后，肾功能很快恢复，血钙能及时纠正，应用该分期标准可 能被分到较高的期和组。能被分到较高的期和组。 n n (4)(4)关于溶骨性病变：由于使用的检测手段的不同，对骨病的诊断的敏关于溶骨性病变：由于使用的检测手段的不同，对骨病的诊断的敏 感性为：磁共振感性为：磁共振CTXCTX线线 同位素骨扫描，究竟使用何种手段检测骨同位素骨扫描，究竟使用何种手段检测骨 病，没有特殊交待。病，没有特殊交待。 n n (5)(5)关于血红蛋白：有些病人进食较差，存在入量不足的问题；还有一关于血红蛋白：有些病人进食较差，存在入量不足的问题；还有一 些病人由于存在肾功能不全，而导致钠水潴留，测得的值比实际的要些病人由于存在肾功能不全，而导致钠水潴留，测得的值比实际的要 低。低。 n n (6)(6)关于染色体异常：本分期标准没有涉及到染色体的问题。关于染色体异常：本分期标准没有涉及到染色体的问题。 分期分期 n n 20032003年美国血液学年会报道基于年美国血液学年会报道基于1717个中心个中心10 10 000000例多发性骨髓瘤的分析，提出新的国际例多发性骨髓瘤的分析，提出新的国际 分期系统分期系统(ISS)(ISS) n n 期：血清期：血清B B 2 2 -MG 3.5mg/L-MG 3.5mg/L，血清白蛋白，血清白蛋白 35g/L35g/L； n n 期：介于期：介于、期之间期之间 n n 期：血清期：血清B B 2 2 -MG -MG 5.5mg/L5.5mg/L 误诊误诊 n n 由于国内本病的发病率相对较低，一般临由于国内本病的发病率相对较低，一般临 床医生认识不足，极易使本病漏诊、误诊床医生认识不足，极易使本病漏诊、误诊 ，尤其易因骨痛、蛋白尿和肾功能损害而，尤其易因骨痛、蛋白尿和肾功能损害而 在骨科和肾病科误诊为骨肉瘤、骨转移瘤在骨科和肾病科误诊为骨肉瘤、骨转移瘤 和肾病。和肾病。 n n 本病被误诊的其他疾病还有慢性肾炎、颈本病被误诊的其他疾病还有慢性肾炎、颈 椎病、腰椎间盘突出、腰肌劳损、营养不椎病、腰椎间盘突出、腰肌劳损、营养不 良性贫血等。良性贫血等。 n n 国内有报告国内有报告MMMM的误诊率高达的误诊率高达69.1%69.1%。 治疗治疗 n n 骨髓瘤的治疗骨髓瘤的治疗 n n 肾脏损害的治疗肾脏损害的治疗 骨髓瘤的治疗骨髓瘤的治疗 n n 常规化疗常规化疗 n n 自体干细胞自体干细胞(ASCT) (ASCT) n n 异基因干细胞移植异基因干细胞移植( allo-SCT)( allo-SCT) n n 治疗治疗MMMM的新药的新药 1. 1. 以沙利度胺及其衍生物为基础的方案：沙利度胺联合以沙利度胺及其衍生物为基础的方案：沙利度胺联合 地塞米松地塞米松(TD(TD方案方案) )、美法仑、泼尼松联合沙利度胺、美法仑、泼尼松联合沙利度胺(MPT(MPT 方案方案) )、雷诺利度胺联合地塞米松方案、雷诺利度胺联合、雷诺利度胺联合地塞米松方案、雷诺利度胺联合 方案方案(RMP(RMP方案方案) ) 2. 2. 以硼替佐米为基础的治疗方案：硼替佐米联合地塞米松以硼替佐米为基础的治疗方案：硼替佐米联合地塞米松 (VD(VD方案方案) ) 、 硼替佐米联合硼替佐米联合MPMP方案方案(VMP(VMP方案方案) ) 3. 3. 移植后新药的维持治疗移植后新药的维持治疗 骨髓瘤的治疗骨髓瘤的治疗 二膦酸盐二膦酸盐： 对所有对所有MMMM且需要治疗的患者，且需要治疗的患者， 无论骨病损伤是否明显，建议长期使用二无论骨病损伤是否明显，建议长期使用二 膦酸盐治疗。帕米膦酸二钠（商品名：膦酸盐治疗。帕米膦酸二钠（商品名： 阿阿 可达）是第可达）是第 2 2代药物，静脉使用，代药物，静脉使用，90 mg/90 mg/月月 ， 唑来磷酸是第唑来磷酸是第 3 3代二膦酸盐药物，活性代二膦酸盐药物，活性 可达第可达第 2 2代药物的代药物的 100100倍，静脉使用，倍，静脉使用，4mg/4mg/ 月。肾脏是二磷酸盐的惟一排泄途径，中月。肾脏是二磷酸盐的惟一排泄途径，中 、重度肾衰患者用药需慎重。、重度肾衰患者用药需慎重。 骨髓瘤的治疗骨髓瘤的治疗 促红细胞生成素（促红细胞生成素（EPOEPO）： HbHb10g/L 10g/L 时应时应 接受接受EPOEPO治疗，起始剂量不低于治疗，起始剂量不低于30kU/30kU/周，周， 治疗前和治疗中应监测机体铁代谢情况，治疗前和治疗中应监测机体铁代谢情况， 如如 4 4周治疗后周治疗后HbHb升高升高1g/L1g/L，则应停止，则应停止 EPOEPO治疗。伴有治疗。伴有CRF CRF 患者的患者的EPOEPO治疗参考治疗参考 NKFKNKFKDOQIDOQI指南。指南。 肾脏损害的治疗肾脏损害的治疗 肾病治疗原则是：肾病治疗原则是： 延长生存时间，促进延长生存时间，促进ARFARF完全恢复，减完全恢复，减 少少 CRFCRF发生及进入维持性透析比例及提高发生及进入维持性透析比例及提高 生活质量。生活质量。 肾脏损害的治疗肾脏损害的治疗 n n 去除诱因去除诱因： 纠正脱水，尽早发现和控制高血钙纠正脱水，尽早发现和控制高血钙 ，避免使用造影剂、利尿剂、非甾体类消炎药和，避免使用造影剂、利尿剂、非甾体类消炎药和 肾毒性药物，积极控制感染；肾毒性药物，积极控制感染； n n 充分饮水充分饮水： 分次摄入足够液量，保证尿量分次摄入足够液量，保证尿量2 2 3L/d3L/d，如遇脱水时更应予多饮水，甚至静脉补，如遇脱水时更应予多饮水，甚至静脉补 液，部分液，部分 ARFARF患者只需摄入足够液体（患者只需摄入足够液体（3L/d3L/d） 就可逆转肾功能，老年人、心力衰竭者必要时监就可逆转肾功能，老年人、心力衰竭者必要时监 测中心静脉压；测中心静脉压； n n 碱化尿液碱化尿液： 口服和静脉注射碳酸氢盐，维持尿口服和静脉注射碳酸氢盐，维持尿 pHpH7 7，合并高钙血症者注意尿，合并高钙血症者注意尿pHpH检测，保持尿检测，保持尿 pHpH在在 6.56.57.07.0，纠正高血钙后仍应以碱化尿液为，纠正高血钙后仍应以碱化尿液为 主；主； 肾脏损害的治疗肾脏损害的治疗 n n 防治高血钙防治高血钙：部分患者可能发生高钙危象，须：部分患者可能发生高钙危象，须 及时补液，适当使用肾上腺皮质激素、降钙素等及时补液，适当使用肾上腺皮质激素、降钙素等 ，严重高血钙可低钙透析。，严重高血钙可低钙透析。 n n 降低高尿酸血症降低高尿酸血症：特别在化疗时应密切观察血：特别在化疗时应密切观察血 尿酸变化，并增加水分摄入、碱化尿。如血尿酸尿酸变化，并增加水分摄入、碱化尿。如血尿酸 升高时，应同时应用别嘌呤醇，抑制尿酸生成；升高时，应同时应用别嘌呤醇，抑制尿酸生成； 别嘌呤醇剂量一般为别嘌呤醇剂量一般为300mg/d300mg/d，分次口服，分次口服( (肾衰竭肾衰竭 患者用量酌减，与化疗同时合用时注意监测血白患者用量酌减，与化疗同时合用时注意监测血白 细胞。细胞。) )。 肾脏损害的治疗肾脏损害的治疗 n n 高黏滞血症处理高黏滞血症处理：如病情允许可采用丹：如病情允许可采用丹 参、低分子右旋糖酐静脉滴注。必要时，参、低分子右旋糖酐静脉滴注。必要时， 可用血浆置换疗法，每次置换可用血浆置换疗法，每次置换8001200ml8001200ml， 每日或隔日每日或隔日1 1次。次。 n n 泌尿系统及其他部分感染，应泌尿系统及其他部分感染，应避免使用避免使用 肾毒性药物肾毒性药物( (如庆大霉素、磺胺类如庆大霉素、磺胺类) )，而选用，而选用 无肾毒性抗生素治疗。无肾毒性抗生素治疗。 肾脏损害的治疗肾脏损害的治疗 n n 透析疗法透析疗法 长期血液透析已成为长期血液透析已成为MMMM合并终末期合并终末期CRFCRF的维持性治的维持性治 疗手段，早期透析可减少尿毒症并发症和避免大疗手段，早期透析可减少尿毒症并发症和避免大 剂量皮质激素引起的高代谢状态。应仔细监测患剂量皮质激素引起的高代谢状态。应仔细监测患 者残余肾功能，者残余肾功能， 部分患者有可能透析数月后肾功部分患者有可能透析数月后肾功 能改善而脱离透析。老年患者心血管并发症较多能改善而脱离透析。老年患者心血管并发症较多 ，血液透析时应避免过分超滤液体，加重高黏滞，血液透析时应避免过分超滤液体，加重高黏滞 血症；同时可适当灌注碳酸氢钠，促进管型和血症；同时可适当灌注碳酸氢钠，促进管型和 LCLC 的排出。的排出。 腹膜透析对清除游离腹膜透析对清除游离LC LC 可能较血液透析为好，但腹可能较血液透析为好，但腹 膜透析易并发感染。膜透析易并发感染。 肾脏损害的治疗肾脏损害的治疗 n n 血浆置换（血浆置换（PEPE） 治疗指征是并发高黏滞治疗指征是并发高黏滞 综合征及综合征及MMMM相关的快速进展肾衰，方案多相关的快速进展肾衰，方案多 为为101014 d 14 d 内行内行6 6次单膜或双膜次单膜或双膜PEPE，注意，注意PEPE 与使用化疗药物应相隔一定时间。与使用化疗药物应相隔一定时间。 n n 肾脏移植肾脏移植 只是极少数严格选择的患者只是极少数严格选择的患者 （预后良好的骨髓瘤，治疗后达到平台期（预后良好的骨髓瘤，治疗后达到平台期 ）的一种选择。尚无充分循证医学证据支）的一种选择。尚无充分循证医学证据支 持终末期肾衰持终末期肾衰MMMM患者行肾移植治疗。患者行肾移植治疗。 MMMM的中医治疗的中医治疗 n n 多发性骨髓瘤属于多发性骨髓瘤属于“ “虚劳虚劳” ”、“ “腰痛腰痛” ”范畴。范畴。 n n 病因病机：先天禀赋不足，肾之精气亏虚，督脉病因病机：先天禀赋不足，肾之精气亏虚，督脉 虚损；后天失养或久病体虚，脾胃虚弱，运化失虚损；后天失养或久病体虚，脾胃虚弱，运化失 司，水停为湿，湿阻气机，气滞则血瘀；同时，司，水停为湿，湿阻气机，气滞则血瘀；同时， 气虚则血脉不充，瘀血内生；加之本病病程较长气虚则血脉不充，瘀血内生；加之本病病程较长 ，久病入络